崇祯元年(1628)，陕西发生严重饥荒，延绥缺少粮饷，固原守军抢劫了本州仓库。白水王二，府谷王嘉胤，宜川王左挂、飞山虎、大红狼等人，一时间都起来作乱。安塞马贼高迎祥，是李自成的舅舅，也与饥民王大梁聚众响应。高迎祥自称闯王，王大梁自称大梁王。二年春，诏令以杨鹤为三边总督，捉拿盗贼。参政刘应遇击杀王二、王大梁，参政洪承畴击破王左挂，贼人稍稍害怕了。正值京师戒严，山西巡抚耿如杞的勤王兵哗变西走，延绥总兵吴自勉、甘肃巡抚梅之焕的勤王兵也溃散，这些人多与群贼会合。延绥巡抚张梦鲸含恨而死，洪承畴取代了他，并召来原总兵官杜文焕，让他督领延绥、固原的军队，得以相机剿贼。
三年(1630)，王左挂、王子顺、苗美等人屡战屡败，乞请投降。而王嘉胤在延安、庆阳一带抢掠，杨鹤去招抚，他不听，从神木渡过黄河进犯山西。那时候，陕西征取的名目有新饷、均输、间架等，并且还不断增加，官吏因缘为奸，人民非常困苦。因给事中刘懋的建议，朝廷裁撤驿站，使晋陕一带靠驿站粮饷生活的游民失去粮食来源，纷纷依从了盗贼，贼势因而转盛。兵部郎中李继贞上奏说：“延绥百姓饥馑，将全部为盗，请用库金十万去赈济。”皇上不听。而王嘉胤已经袭破了黄甫川、清水、木瓜三堡，攻陷府谷、河曲。又有神一元、不沾泥、可天飞、郝临庵、红军友、点灯子、李老柴、混天猴、独行狼等贼，到处起事，或抢掠陕西，或东入山西，屠陷城堡。官兵东西奔击，贼人或降或死，但也旋灭旋炽。延安贼张献忠也聚众占据了十八寨，称八大王。
四年(1631)，孤山副将曹文诏在河曲破贼，王嘉胤遁走。后来，他又从岳阳突然进犯泽州、潞安府，被左右所杀，他的党羽共推外号叫紫金梁的王自用做首领。王自用联合老回回、曹操、八金刚、扫地王、射塌天、阎正虎、满天星、破甲锥、邢红狼、上天龙、蝎子块、过天星、混世王等人以及高迎祥、张献忠共三十六营，二十余万人，聚集在山西。李自成于是与哥哥的儿子李过前往追随高迎祥，与张献忠等会合，号称闯将，还没有出名。杨鹤因招抚无效被朝廷逮捕，由洪承畴取而代之，张福臻则取代洪承畴，督领曹文诏、杨嘉谟等将领剿贼，所向无敌，陕西地区基本安定了。而山西贼势大盛，在宁乡、石楼、稷山、闻喜、河津一带抢掠。
五年(1632)，贼人分道四出，连破大宁、隰州、泽州、寿阳等州县，全晋震动。朝廷于是罢免巡抚宋统殷，用许鼎臣来代替，与宣府大同的总督张宗衡分别督领诸将。张宗衡督领虎大威、贺人龙、左良玉等八千将士，驻扎平阳，负责平阳、泽州、潞安等四十一个州县。许鼎臣督领张应昌、颇希牧、艾万年等七千将士，驻扎汾州，负责汾州、太原、沁州、辽州等三十八个州县。贼也转入磨盘山，将部众分为三支：阎正虎据交城、文水，窥视太原；邢红狼、上天龙据吴城，窥视汾州；王自用、张献忠突袭沁州、武乡，攻陷辽州。
六年(1633)春，官兵共进奋力击贼。王自用害怕了，向原锦衣卫佥事张道浚乞请投降。双方还没有约定好，阳和兵袭击他。贼人愤怒，便撤约而去。正好总兵官曹文诏率陕西兵来到，与猛如虎、虎大威、颇希牧、艾万年、张应昌等将领联合剿杀，屡战皆大捷，前后杀死混世王、满天星、姬关锁、翻山动、掌世王、显道神等人，击破王自用、张献忠、老回回、蝎子块、扫地王等贼。后来，王自用又被川将邓王己射杀。山西三大盗皆败。
当初，贼人攻破泽州后，分开部众，南逾太行山，抢掠济源、清化、修武，包围怀庆。官军攻击，贼人遁走。别的贼人又闯入西山，在顺德、真定一带大肆抢掠。大名道卢象升奋力抗战，击退了贼人。贼人从邢台摩天岭西下，抵达武安，击败总兵官左良玉，河北三府几乎全被焚掠。潞王上疏告急，并请求保卫凤阳、泗州的陵寝。诏令特遣总兵官倪宠、王朴率领京营兵六千人，与诸将并进讨贼。贼人听说后，想从河内退走太行山，曹文诏迎头拦进，贼人不敢进。
在山西被击败的贼人，也奔往黄河以北会合，高迎祥、李自成、张献忠、曹操、老回回等也到了。京兵在贼人后面追击，左良玉、汤九州等人在前面拦截，接连在青店、石冈、石坡、牛尾、柳泉、猛虎村作战，多次击败贼人。贼人想逃走，但被黄河所阻，处境非常窘困。贼人素来惧怕曹文诏、张道浚，道浚先因犯法被遣去戍边，文诏转战于陕、晋和黄河北岸，每战都大败贼人，御史却弹劾他骄傲，被调任大同总兵。贼人于是诈称要求投降，监军太监杨进朝信以为真，上奏朝廷。正好天寒黄河结冰，贼人突然从毛家寨策马渡河。河南各军竟没有扼守黄河的，贼人便连陷渑池、伊阳、卢氏三县。河南巡抚玄默率领各将领严阵以待，贼窜入卢氏山中，由间道直走内乡，劫掠郧阳，又分兵抢掠南阳、汝宁，进入枣阳、当阳境内，逼近湖广。巡抚唐日军聚兵守境。贼人进犯归州、巴州、夷陵等处，攻破夔州，进攻广元，逼近四川，所到之处纷纷告急。
七年(1634)春，特设山西、陕西、河南、湖广、四川总督，专办剿贼，以延绥巡抚陈奇瑜担任，以卢象升抚治郧阳，这是因为陈奇瑜在延水关破贼有威名，而卢象升屡历战阵，颇知兵法。于是陈奇瑜从均州进入，与卢象升并进，部队到达乌林关，斩杀贼人数千。贼人走汉南，陈奇瑜因湖广不足忧，便率兵西击。
最初，贼人从渑池渡过黄河时，高迎祥最强，李自成从属于他。到进入河南后，李自成与哥哥的儿子李过交结李牟、俞彬、白广恩、李双喜、顾君恩、高杰等人，组成一军。李过、高杰善战，顾君恩善于谋划。到陈奇瑜部队到来后，张献忠等人奔往商县、洛南，李自成等人陷入兴安车箱峡。正赶上连下两个月大雨，马因缺草料大多都死了，弓箭也都脱弦了，李自成采用顾君恩的计谋，贿赂陈奇瑜左右的人，诈称投降。陈奇瑜心中轻敌，便答应了，传檄诸将按兵不动，贼人所经过的州县都要为他们备好粮食传送。贼人刚渡过栈道，即大声喧哗，杀掠所经过的七个州县。而略阳数万贼也来会合，贼势又扩展起来。陈奇瑜为此被撤职除名，而李自成从此开始著名了。
过后，洪承畴取代陈奇瑜，李乔任陕西巡抚，吴生生任山西巡抚。大学士温体仁对吴生生说：“流贼不过是癣疥一般的疾病，不用担忧。”不久，西宁发生兵变，洪承畴刚受命东行，得到消息后马上返回。高迎祥、李自成便进入巩昌、平凉、临洮、凤翔等府数十个州县，击败贺人龙、张天礼军，杀死固原道陆梦龙。他们还包围陇州四十多天，洪承畴发檄召总兵官左光先和贺人龙合击，大破贼兵。正好朝廷也命豫、楚、晋、蜀部队分四道入陕、高迎祥、李自成便窜入终南山。后来又东出，攻陷陈州、灵宝、汜水、荥阳。听说左良玉将到，便移到梅山、溱水之间扎营。贼人部下还占领上蔡，焚烧汝宁外城。皇上于是命洪承畴出关追击贼人，与山东巡抚朱大典联合奋击，贼人侦察到了这个消息。
八年(1635)正月贼人在荥阳召开大会。老回回、曹操、革里眼、左金王、改世王、射塌天、横天王、混十万、过天星、九条龙、顺天王以及高迎祥、张献忠共十三家七十二营，商议对敌策略，还没有形成决议。李自成上前说：“一夫尚且奋起，何况十万呢！官兵对此是无能为力的。应该分兵，各定攻打方向，成败利钝，就听天命了。”众人说“：好。”于是建议由革里眼、左金王抵挡川、湖兵，横天王、混十万抵挡陕西兵，曹操、过天星扼守黄河，高迎祥、张献忠以及李自成等攻击东方，老回回、九条龙往来策应。陕西兵精锐，再派射塌天、改世王去抵挡。所攻取的城邑，子女玉帛大家平分。众人都同意了李自成的意见。
当初，南京兵部尚书吕维祺怕贼南犯，请加强防卫凤阳陵寝，不见回报。到高迎祥、张献忠东进，江北兵力孤单，固始、霍丘都已失守。贼人焚烧寿州，攻陷颍州，知州尹梦鳌、州判赵士宽战死，原尚书张鹤鸣被杀死。贼乘胜攻陷凤阳，焚烧皇陵，留守署正朱国相等皆战死。消息传到京师，皇上穿上素服哀哭，派官员到宗庙告祭。逮捕漕运都御史杨一鹏，将他诛死，暴尸街头，以朱大典代他，大规模地征兵讨贼。贼人于是在旗帜上大书“古元真龙皇帝”，聚集在一起痛饮狂欢，李自成向张献忠索求监守皇陵中善于鼓吹的小阉官，张献忠不给。李自成大怒，与高迎祥西走归德，与曹操、过天星会合，重新进入陕西。张献忠独自东下庐州。
洪承畴刚赶到汝州，便命左良玉、汤九州、尤世威、徐来朝、陈永福、邓王己、张应昌等将领分别扼守湖广、河南、郧阳各地关隘，召曹文诏任中军将军。曹文诏还没到，邓王己因兵乱而死。高迎祥、李自成从终南山走出，大肆抢掠富平、宁州。老回回、张献忠、曹操、蝎子块、过天星等贼，听说洪承畴出关了，便先后都跑到陕西，焚烧抢掠西安、平凉、凤翔等府州。洪承畴急忙回师救护，分遣将领攻击老回回等，令副总兵刘成功、艾万年在宁州攻击高迎祥、李自成。艾万年中埋伏战死，曹文诏大怒又去攻击，结果也中埋伏战死。群贼乘胜攻占城邑，火光照亮了西安城。洪承畴在泾阳、三原一带全力抵抗，誓决一死战，贼人没能通过。张献忠、老回回等从别的道路转而突袭朱阳关，守关将领徐来臣因部队溃败而死，尤世威中箭后逃走。于是群贼全部出关，分十三营向东进犯，而高迎祥、李自成独留在陕西。
当时卢象升已改任湖广巡抚，总理直隶、河南、山东、四川、湖广各省军务。诏令洪承畴督领关中，卢象升督领关外。贼人也分兵，高迎祥夺取武功、扶风以西，李自成夺取富平、固州以东。洪承畴派遣将领追击李自成，打了个小胜仗后到达醴泉。贼将高杰与李自成的妻子邢氏私通，害怕被诛杀，便带着邢氏来投降。洪承畴亲自追击李自成，大战于渭南、临潼，李自成大败，向东而走。高迎祥也多次战败，向东越过华阴南部原野，翻过山岭，与李自成一起出朱阳关，与张献忠会合。冬十一月，群贼迫近阌乡，左良玉、祖宽抵挡不住，贼人遂攻陷陕州，进而攻打洛阳。河南巡抚陈必谦督领左良玉、祖宽援助洛阳，张献忠退走嵩县、汝州。高迎祥、李自成退走偃师、巩县，夺取鲁山、叶县，攻陷光州，在确山被卢象升击败。
九年(1636)春，高迎祥、李自成攻打庐州，没有攻下，转而攻陷含山、和州，杀死知州黎弘业以及在家乡的御史马如蛟等人。贼人又攻打滁州，知州刘大巩、太仆寺卿李觉斯坚守，才没被攻下。卢象升亲自督领祖宽、罗岱、杨贡恩等来救援，战于朱龙桥，大败贼兵，尸体阻塞河道，河水为之断流。贼人北攻寿州，原御史方震孺坚守。贼折而向西，进入归德，被边防将领祖大乐打败。贼转到密县、登封，原总兵官汤九州战死。贼分道进犯南阳、裕州，陈必谦救援南阳，卢象升救援裕州，令祖大乐等人向贼人进攻，高迎祥、李自成的精锐几乎被杀尽。贼人又分兵再次入陕，高迎祥由郧阳、襄阳奔向兴安、汉中，李自成由南山越过商县、洛南，走延绥，侵犯巩昌北境，被左光先、曹变蛟等将领打败，李自成便退走环县。不久，官军在罗家山被打败，士卒战马以及武器全部丧失，总兵官俞冲霄被俘。李自成的势力重新获得发展，他进而围攻绥德，想渡过黄河，但被山西兵所阻。他又向西抢掠米脂，向知县边大绶喊道：“这是我的故乡，不要虐待我的父老！”还给他留下黄金，叫他修建文庙。李自成将要袭击榆林，黄河突然暴涨，贼人有很多被淹死，于是改道，从韩城西去。
当时卢象升和祖大乐、祖宽都去援助京师。孙传庭新任陕西巡抚，锐意灭贼。秋七月，他在銩稨擒获高迎祥，上朝廷献俘，将他肢解。于是贼党便共推李自成为闯王。这个月，自成侵犯阶州、徽州。不久，从氵开县、陇州出来，侵犯凤翔，渡过渭河。
十年(1637)，自成侵犯泾阳、三原。蝎子块、过天星都来相会。孙传庭督领曹变蛟连战七天，都战胜了贼人，蝎子块投降。李自成与过天星奔到秦州。他们又进入四川，攻陷宁羌，击破七盘关，攻陷广元，总兵官侯良柱战死，贼人遂接连攻下昭化、剑州、梓潼、江油、黎雅、青川等州县。剑州知州徐尚卿、吏目李英俊、昭化知县王时化、郫县主簿张应奇、金堂县典史潘梦科都死了。自成进攻成都，七天没有攻下来。巡抚王维章因躲避贼人被问罪。
十一年(1638)春，官军在梓潼击败贼人，自成奔往白水，粮食用尽了。洪承畴、孙传庭在潼关联合进攻，大破贼兵。李自成丧失全部士卒，只与刘宗敏、田见秀等十八骑突出重围，逃窜到商县、洛南山中潜伏。这一年，张献忠投降，自成气势更衰。洪承畴改任蓟辽总督，孙传庭改任保定总督，孙传庭借病推辞，被逮捕入狱。这两人离去后，李自成稍得安定下来。总理熊文灿正主张招抚，有些间谍汇报说李自成死了，他更加放松了。
十二年(1639)夏，张献忠在谷城造反。李自成非常高兴，出来收集部众，队伍又壮大起来。陕西总督郑崇俭发兵去包围，下令说“包围圈一定要留有缺口”。李自成于是从缺口逃出，突破武关，前往依附张献忠。张献忠想吞并他，被李自成发觉后逃走。杨嗣昌率师到夷陵，发檄令他投降，李自成出言谩骂。官军将李自成包围在巴西、鱼复山中，李自成很窘迫，想自尽，养子李双喜劝解才罢了。贼将有许多出来投降。刘宗敏是蓝田县锻工，最为骁勇，也想投降。自成与他走入荒野中的一座神祠。相顾而叹道“：人们都说我当做天子，现在何不去问一卜，如果不吉利，你就将我的头砍去投降。”宗敏答应了，问了三卜，都大吉。刘宗敏回来后，将他的两个妻子杀掉，对李自成说“：我死心追随你了。”军中的壮士听说后，也多有杀妻儿表示愿意追随的。李自成于是将辎重全部烧掉，轻骑从郧阳、均州突出，进入河南。河南大旱，一斛谷子值一万钱，饥民依从李自成的达数万人。自成于是从南阳出来，进攻宜阳，杀知县唐启泰。又进攻永宁，杀知县武大烈，残杀万安王朱采耎。又进攻偃师，知县徐日泰骂贼而死。这时是十三年十二月。
李自成颧骨突出，眼窝深凹，眼睛像鹰，鼻子如蝎，声音如豺。性猜疑残忍，每天以杀人断足剖心为戏。他所经过的地方，百姓都坚守坞堡，不肯降服。杞县举人李信，是逆案中尚书李精白的儿子，曾经出粮赈济饥民，百姓很感激他。说：“李公子救活了我们。”正好玩绳技的红娘子造反，俘获了李信，强行委身于他，李信逃回，当官的把他当作贼人，囚禁在狱中。红娘子来营救，并得到饥民的响应，一起救出了李信。卢氏县举人牛金星在考绩时被斥退，便私自投入李自成军中任主谋，后来偷偷跑回来，被发觉后论罪当斩，后来得以减刑。两人都前往投靠李自成，自成大喜，将李信改名为李岩。牛金星又推荐善占卜的宋献策，此人身长三尺余，他给李自成上谶语说：“十八子，主神器。”自成非常高兴。李岩便向自成劝说道：“夺取天下以人心为本，请不要杀人，以收天下人心。”自成听从了，从此减少了杀戮。自成还将掠来的财物赈济饥民，百姓得到粮食后，分不清是李岩的还是李自成的，便笼统地欢呼道“：李公子救活了我们。”李岩又造民谣说“：迎闯王，不纳粮。”并让儿童歌唱，以收煽动之效，结果追随李自成的越来越多。
十四年(1641)正月自成进攻河南，有士卒勾结贼人，结果城被攻陷，福王朱常洵遇害。自成的士兵煮福王的血，拿鹿肉酱杂着吃，名叫“福禄酒”。福王的世子朱由崧裸身而逃。自成将福王府的金钱赈济饥民，便移师攻打开封。当时张献忠也攻陷襄阳，杀害襄王朱翊铭。被封在开封为王的周王朱恭枵，得知贼人来到，急忙用库存黄金招募死士，与巡抚都御史高名衡等人固守。自成攻打七昼夜不下，便领兵离去，屠戮密县。贼人首领罗汝才，土寇袁时中都归附自成。袁时中有众二十万，号称小袁营。罗汝才即曹操，与张献忠一同投降，后来又反叛而去。
自成当初做高迎祥的裨将，至此势力大盛。皇上以原尚书傅宗龙为陕西总督，让他专门对付李自成，另外命令保定总督杨文岳前往会师。傅宗龙飞驰入关，与巡抚汪乔年调兵，但兵已全部发完了，于是发文将河南大将李国奇、贺人龙部队隶属于部下，急速出关。杨文岳率领虎大威的部队一起到了新蔡，与自成遭遇，贺人龙的士卒先逃了，李国奇、虎大威继之也逃了，傅宗龙、杨文岳率亲军筑垒固守。到了晚上，杨文岳的部队溃奔陈州，傅宗龙与贼兵相持数日，粮食用尽了，想突围而走，被抓住杀死了。自成攻陷叶县，杀副将刘国能，遂将左良玉包围在郾城。汪乔年取代傅宗龙为总督，出关，到襄城驻扎。自成尽发精锐来进攻，汪乔年与副将李万庆都被杀死。自成将一百九十名书生割鼻断足，遂乘胜攻陷南阳、邓州等十四城，再围开封。巡抚高名衡、总兵陈永福奋力抵抗，射中自成眼睛，上天龙等人中炮死，自成更加愤怒。
自成每次攻城，不用古代云梯和冲车撞城法，专撬砖头，得一块砖头即归营休息，落后的人一定斩首。取完砖头后，就挖洞穿城，开始洞只能容一人，后来渐增到十个、百个，挨个将土传运出来，隔三五步就留一土柱，系上粗绳。打完洞后，万人拉着绳子一声喊，土柱被拉断，而城墙便倒了。高名衡在城上凿横道，一听到下面有声音，便用有毒和污秽的东西往下灌，结果贼人多有死者。贼人于是在城墙已毁坏的地方采用火攻法，并将装满火药的坛子投入火中，火燃药发，当场的都被炸得稀烂，贼人将它称为“放迸”。
十五年(1642)正月，城墙已毁坏了一半，贼人用放迸法攻打，数千铁骑来回呼噪，单等城墙一倒便蜂拥而入。开封城原是宋朝都城，金朝又加以重建，城墙厚达数丈，土块坚实，结果火药倒往外击，贼人骑兵反倒死了不少，自成惧怕，领兵撤走了。他南下攻陷西华，不久屠戮陈州，副使关永杰、知州侯君擢都骂贼而死。归德、睢州、宁陵、太康数十个州县，都被残毁。商丘知县梁以樟受伤昏死过去，后来醒来，结果全家都被杀死。
后来，自成又攻打开封，筑起长围做持久之计。诏令起用孙传庭为总督，释放原尚书侯恂，命他领兵，召左良玉援助开封。左良玉到朱仙镇，大败，逃到襄阳。各部队都屯驻黄河以北，不敢前进。开封粮尽。山东总兵刘泽清也奉诏令来到。孙传庭知道开封危急，在西安大会诸将，赶快出关来救。他们还没有到达，高名衡等人商议在朱家寨口挖开黄河灌贼兵，贼人也在马家口挖开黄河想灌城，秋九月(十月九日)，天下起大雨，两口并决，响声如雷，洪水冲开北门而入，从东南门穿出，注入涡水。城中一百万户都被淹没，只有周王和王妃、世子以及巡抚以下不到两万人逃脱。贼人也被漂没一万多，于是拔营向西南离去。
当初，马守应称老回回、贺一龙称革里眼、贺锦称左金王、刘希尧称争世王、蔺养成称乱世王，他们都归附自成，当时号为“革左五营”。自成于是西进迎击孙传庭部队，双方相遇于南阳，孙传庭军溃败而走，这就是河南人所说的柿园之败。这时大清兵南侵，京师正在告急，朝廷无暇再去讨贼。自成于是收服群贼，连营五百余里，再次屠戮南阳，进而攻打汝宁。总兵虎大威中炮而死，杨文岳被杀。自成于是胁迫崇王朱由木贵。左良玉望风南逃，自成进入襄阳。自成分人巡行襄阳所属城池以及德安各州县，各地都投降了。再破夷陵、荆门州。自成自己去攻打荆州，湘阴王朱俨钅尹被害，贼人烧献陵木城，捣毁宫殿。
十六年(1643)春攻陷承天。贼人将要挖掘献陵，突然有响声震动山谷，贼人害怕而止。贼人旁掠潜山、京山、云梦、黄陂、孝感等州县，全部攻了下来。贼人前锋逼近汉阳，左良玉逃到九江。贼人进攻郧阳，抚治都御史徐起元和王光恩奋力坚守，没被攻下。王光恩原是贼人反正过来的。
自成自号奉天倡义大元帅，封罗汝才为代天抚民威德大将军。分别部众，一个叫标营，领兵一百队，还有前、后、左、右营，各领兵三十余队，标营白旗黑纛，自成的旗帜为白鬃大纛银浮屠；左营白旗，右营红旗，前营黑旗，后营黄旗，纛的颜色与旗相同。五营按顺序昼夜值班，依次休息，巡察严密。逃跑的人称为落草，抓到要被肢解。招收男子十五岁以上，四十岁以下为兵。凡精兵一人，配给管草料、掌兵械以及饮炊的共十人。军令不得私藏白金，所过城邑不得占住民房，除妻子之外不得携带其他妇女。被单都用单布幕。棉甲厚一百层，弓箭炮石都打不透。一个士兵配给三四匹马，冬天则用垫褥垫蹄子。剖人腹做马槽来喂马，使马一见到人，便像虎豹一样张开牙齿想吃人。军队驻扎下来后，即出去比赛骑射，名为站队。半夜四鼓，就坐在寝褥上吃饭，准备听令。所过崇山峻岭，策马直上。江河只怕黄河，像淮水、泗水、泾水、渭水这些河流，则万人竞渡，有的翘足于马背，有的抱着马鬣，有的扯着尾巴，风一般地渡了过去。马蹄壅塞，河水为之不流。临阵时，列马三万，名叫三堵墙。前者如果回头看，后排便杀了他。如久战不胜，骑兵便佯败以引诱官兵，如官兵上当，则步兵长枪三万，击刺如飞，骑兵回头击杀，无不大胜。攻城时，出来迎降的不杀，守城一天的杀十分之三，两天十分之七，三天则屠城。凡杀人，捆起尸体烧烤，叫作打亮。城池将要攻陷时，步兵一万人围集在城堞下，骑兵往来巡察，无一人得以走免。张献忠虽很残忍，也赶不上他。各营比较所缴获的物品，得马骡的获上赏，弓矢铅铳的次之，币帛的又次之，珠玉得下赏。
自成不好酒色，吃的是粗米，与部下同甘共苦。罗汝才妻妾数十，被服纨绮，帐下还有几部女乐，对她们厚加供养，自成常耻笑他。罗汝才部众数十万，用山西举人吉王圭为谋主。自成善攻，罗汝才善战，两人相互依赖，就像人的左右手一样。自成攻下宛城、叶县，攻克梁州、宋州，兵力强大，士人归附，便产生了专制的念头，但心里唯独顾忌罗汝才。他于是设宴召来与罗汝才交好的贺一龙，将他捆了起来，到早晨时派二十名骑兵将罗汝才斩杀于帐中，全部兼并了他的部众。
自成在中州地区，所攻取的城池常加以焚毁。渡过汉江后，计划以荆州、襄阳为根本，便改襄阳为襄京，并修建襄王的宫殿用为居室。改禹州为均平府，承天府为扬武州，其他府县也多加更改。
牛金星教李自成创设官爵名号，大行设官。自成无子，哥哥的儿子李过以及内弟高一功，都留在左右，用为亲信。田见秀、刘宗敏被任为权将军，李岩、贺锦、刘希尧等人为制将军，张鼐、党守素等人为威武将军，谷可成、任维荣等人为果毅将军，共五营二十二将。又设置上相、左辅、右弼、六政府侍郎、郎中、从事等官员。险要之地设置防御使，府的长官叫尹，州叫牧，县叫令。封崇王朱由木贵为襄阳伯，邵陵王朱在城为枣阳伯、保宁王朱绍土己为宣城伯、肃宁王朱术木受为顺义伯。以张国绅为上相，牛金星为左辅，来仪为右弼。张国绅是定远人，曾官任参政，投降后，献上文翔凤的妻子邓氏以取媚于自成。自成恨其伤害同类，将他杀死，而将邓氏送回家。六政府侍郎分别是石首喻上猷、江陵萧应坤、招远杨永裕、米脂李振声、江陵邓岩忠、西安姚锡胤，不久以宣城丘之陶取代李振声任兵政府侍郎。其他被授以伪职的很多，不详细记载了。
自成派高一功、冯雄守襄阳，任继光守荆州，蔺养成、牛万才守夷陵，王文曜守澧州，白旺守安陆，萧云林守荆门，谢应龙守汉川，周凤梧守禹州。于是河南、湖广、江北各贼无不听命于他。自成杀了罗汝才、贺一龙后，又袭杀蔺养成，夺取马守应的部队，在杞县击杀袁时中。张献忠正占据武昌，自成遣使者去祝贺，并且威胁他说：“老回回已经投降了，曹操之辈也被诛死了，下一个要轮到你了。”张献忠大为恐惧，南入长沙。
当时，十三家七十二营各个大贼，基本上不降即死，只剩下自成和张献忠，而自成最强，遂自称为新顺王。他召集牛金星等人商议进军方向。牛金星请先取河北，直奔京师。杨永裕请东下金陵，断绝燕京粮道。从事顾君恩说“：金陵位在下游，虽说可以成功，但失之过缓。直奔京师，如不胜，将要退到哪里？这失之过急。关中，是大王您家乡所在，百二山河，占了天下三分之二，应该先夺取它，建立基业。然后略取三边，用这些兵力攻取山西，然后指向京师。这样则进可战退可守，万无一失。”自成听从了他的意见。
孙传庭在柿园战败后回到陕西，大力治兵，制造火车二万辆，招募壮士，用白广恩、高杰为将，想等贼兵饥饿时攻击他们。朝廷每天都建议他督战，孙传庭不得已出关。以牛成虎、卢光祖为前锋，由灵宝进入洛阳。高杰为中军，发檄文叫白广恩从新安来会师。河南将领陈永福守新滩，四川将领秦翼明出商县、洛南，互为犄角。前锋在渑池击败贼兵，到宝丰，再拔其城。进到郏县驻扎，自成率领一万骑兵回头交战，又被打得大败，自成也差点被擒。正赶上大雨，道路泥泞，粮车无法前进。自成派轻骑出汝州，要截断粮道。孙传庭于是分兵为三，令白广恩走大道，令高杰随从他走间道去迎粮车，令陈永福守营。孙传庭走后，陈永福的部队也争着要走，不可禁止，遂被贼人追踪。到了南阳，孙传庭回师交战。贼人设了五重阵营，官军攻克了三重，不久官军稍稍退却，火车先奔逃，骑兵也纷纷奔逃，贼人纵铁骑践踏，孙传庭大败。自成尽发部众来追赶，一昼夜追了四百余里，官军死亡四万多人，丧失兵器辎重数十万。孙传庭逃到黄河北岸，转奔潼关，气势败沮，从此不能重振起来。
冬十月，自成攻陷潼关，孙传庭死，遂连破华阴、渭南、华州和临潼，进而攻打西安。西安守将王根子开东门接贼人进城。自成抓住秦王朱存枢，任命为权将军，永寿王朱谊氵兄为副将军。巡抚冯师孔以下等十余人死亡，布政使陆之祺等人全部投降，自成大掠三天，才下令禁止。改西安为长安，称西京。赐给顾君恩女乐一部，作为他提出的入关策略的报赏。大发民工，修筑长安城，开通驰道。自成每隔三天便亲自到教场检阅比武，百姓望见黄龙纛，都拜倒在地欢呼万岁。白广恩、高汝利、左光先、梁甫等将领先后投降，陈永福因先前射中自成的眼睛，便在山顶上自保而不敢下，自成折断箭杆为誓，招抚他，他也投降了，只有高杰因窃走自成的妻子而逃到延安，被李过追赶，便折而向东，从宜川渡过黄河，绝断蒲津以固守。
自成的军队所向披靡，他于是回米脂祭坟。祖坟以前被官军挖开，遗骨被焚烧抛弃，这时自成重新筑土埋葬，又访求同宗的人，赐封金银爵号而去。改延安府叫天保府，米脂叫天保县，清涧叫天波府。凤翔不投降，便屠城。当初，自成进入陕西时，说是自己的故乡，没有侵暴百姓，但不到一个月又抢掠如故了。他又以为士大夫肯定不归附自己，便搜索各个缙绅，将他们拷打，索要金银，死了的便埋在一个坑中。榆林仍旧死守，李过等人攻不下，自成便大量发兵将其攻陷。副使都任，总兵王世国、尤世威等人，都不屈而死。贼人乘胜攻取宁夏，屠戮庆阳，捉拿韩王朱..土脊。移师攻打兰州，甘肃巡抚林日瑞等人也死了。贼人进而攻陷西宁，于是肃州、山丹、永昌、镇番、庄浪等皆投降，陕西之地全归自成占有。又遣贼兵渡过黄河，攻陷平阳，杀死宗室三百余人。高杰逃到泽州。诏令余应桂总督三边，收集边防兵来剿贼，但整个陕西已经陷没，余应桂不能前进。
十七年(1644)正月初一，自成在西安称王，僭称国号叫大顺，改元永昌，追尊他的曾祖父以下，加给谥号，以李继迁为太祖。设天佑殿大学士，以牛金星来担任。增设六政府尚书，设弘文馆、文谕院、谏议、直指使、从政、统会、尚契司、验马寺、知政使、书写房等官。以乾州宋企郊为吏政尚书、平湖陆之祺为户政尚书、真宁巩火育为礼政尚书、归安张嶙然为兵政尚书。恢复五等爵制，大封功臣，给刘宗敏等九人封侯，刘体纯等七十二人封伯，有三十人封子，五十五人封男。制定军事制度，凡有一马站队列不齐的就斩之，马跃入庄稼地的也斩之。登记有步兵四十万，骑兵六十万。兵政侍郎杨王休建都肆，从横门直到渭桥，金鼓动地。自成令弘文馆学士李化鳞等人起草檄文驰告远近各地，指责皇上。这一天，大风夹着尘土，黄雾四塞。事情传到京城，皇上大惊，召集廷臣来商议。大学士李建泰请求督师，皇上答应了。
当时山西自从平阳陷落后，河津、稷山、荥河也都失陷，其他府县多望风送款投降。二月，自成渡过黄河，击破汾州，巡视河曲、静乐，攻打太原，抓住晋王朱求桂，巡抚蔡懋德死。又北上巡行忻州、代州，宁武总兵周遇吉战死。自成先派游兵进入故关，攻取大名、真定以北，自率贼众沿着边防线东犯，攻陷大同，巡抚卫景瑗、总兵朱三乐死。自成杀代王朱传忄齐，代王的宗室几乎死光。进犯宣府，总兵姜王襄迎降，巡抚朱之冯死。贼兵遂犯阳和，由柳沟逼近居庸关，总兵官唐通、太监杜之秩迎降。
三月十三日焚烧昌平，总兵官李守钅荣死。当初，贼人想刺探京师虚实，往往偷偷派人载着重货，到都市做贩，并派人充任各部院的属吏，刺探机密情报。朝廷有什么谋议，哪怕是数千里之外，他们也立即飞骑报告。到贼人抵达昌平时，兵部派骑兵去侦察，贼人总是将他们留下投降，无一复还。贼兵游骑到平则门，京师还不知道呢。十七日，皇上召群臣来询问，没有人回答，有的还哭了。不久贼兵围攻九座城门，门外原先设立的三大营，都投降了贼人。京师长期缺粮饷，能登上女墙作战的很少，便用宦官补充。宦官专管守城事务，百司不敢过问。
十八日，贼兵攻城更急，自成驻扎在彰义门外，将已投降的太监杜勋吊进城中，派他去见皇上，求皇上禅位。皇上大怒，将他斥下，诏令亲征。天黑后，太监曹化淳打开彰义门，贼兵全部入城。皇上出宫，登上煤山，望着满天的烽火，叹息道：“苦了我的百姓了。”徘徊良久，回到乾清宫，令人将太子和永王、定王送到外戚周奎、田弘遇家中，拔剑刺长公主，催促皇后自尽。十九日，天还没亮，皇城失守，鸣钟召集百官，竟没有一人到来。皇上于是又登上煤山，在衣襟上写下遗诏，在山亭中用帛上吊，皇上于是驾崩。太监王承恩也在旁边上吊。
自成头戴毡帽，身穿淡青色衣服，骑着乌驳马，进入承天门。伪丞相牛金星，尚书宋企郊、喻上猷，侍郎黎志升、张嶙然等人骑马相随。自成登上皇极殿，占据御座，下令搜索皇后，与百官约定三日后朝见。文臣从范景文以下，勋戚从刘文炳以下，有四十余人殉节。宫女魏氏投河自杀，有二百多人跟从。象房的大象都哀吼流泪。太子投奔周奎家，却不能进去，永王、定王也无处藏身，先后被抓来见自成，他们都不屈服，自成将他们关在宫中。长公主昏死复醒，被抬来，自成令贼人刘宗敏为她治疗。
不久，知道皇后已去世，自成便命人用宫中门板运出，装入柳棺，放置在东华门外，路过的百姓都掩面而泣。过了三天，天刚亮，成国公朱纯臣、大学士魏藻德率领文武百官入宫朝贺，他们都穿着素服坐在殿前。自成不出来，群贼争相对百官戏耍侮辱，或槌打他们的背部，脱下他们的帽子，或将他们的脚弯起来勾在脖子上，以此相笑闹，百官都害怕得趴在地上不敢动。太监王德化叱骂群臣道“：国家灭亡，君主丧生，你们不思殓殡先帝，在这里干什么？”他于是哭起来，宦官数十人都哭了，魏藻德等人也哭。顾君恩将情况告诉自成，便改殓皇后，给她戴上哀冕，穿上画有野鸡图案的..衣，并加盖一间草棚。大学士陈演劝自成登帝位，自成不许。封太子为宋王。放出刑部、锦衣卫关押的囚犯。
自成自从居住于西安，便建置官吏，至此更尽改官制。六部叫六政府，各部属官叫从事，六科叫谏议，十三道叫直指使，翰林院叫弘文馆，太仆寺叫验马寺，巡抚叫节度使，兵备使叫防御使，府州县长官分别叫尹、牧、令。自成召见朝官，他南面而坐，牛金星、刘宗敏、宋企郊等人在左右杂坐，依次喊各人的名字，分三等授以官职。自少詹事梁绍阳、杨观光等四品官以下，无不不顾廉耻地接受伪命，三品以上官员唯独任用原侍郎侯恂。其他勋戚、文武大臣周奎、朱纯臣、陈演、魏藻德等共八百余人，都被送到刘宗敏营中，被拷打索要贿赂，甚至烧灼肌肉，折断胫骨，备尽惨毒。魏藻德遇到马世奇家人，哭着说：“我不能为你做主，如今是求死不得呀。”贼人又编制排甲，令五家共养一贼，并纵贼淫掠，百姓无法忍受他们的毒害，上吊而死的人到处可见。向勋戚大臣索要黄金，但黄金交足后还常常被杀。贼人焚烧太庙的神主牌位，将太祖的牌位迁到帝王庙。
当时贼党已经攻陷保定，李建泰投降，畿内各个府县都归附了贼人。在山东、河南遍设官吏，所到之处无人敢违抗。他们到达淮水，巡抚路振飞发兵抗拒，他们才离去。自成以为真的得到天命，牛金星率领贼众三次上表劝他登大位，这才听从了，并令准备登基礼仪，择吉日。到自成升坐御座时，突见一个身长数丈的白衣人，手提着宝剑向他怒目而视，而且座下的龙也爪鬣俱动，自成很害怕，赶忙下来了。铸造金玺和永昌钱，都没有成功。听说山海关总兵吴三桂起兵，自成便计划返回陕西。
当初，吴三桂奉诏令入援，到山海关时，京师已失陷，便犹豫不进。自成劫走他的父亲吴襄，写书招抚他，吴三桂便想投降，到滦州时，闻知自己的爱姬陈沅被刘宗敏抢去，非常愤恨，马上返回山海关，袭击打败贼将。自成大怒，亲自率领贼兵十余万，将吴襄押在军中，东向攻打山海关，派别将从一片石越出关外。吴三桂害怕了，便向我大清乞降。四月二十二日，自成的二十万部队布阵于关内，从北山绵延到海边。我军对贼设阵，吴三桂在右翼末尾，全都是精锐之士去搏战，杀贼数千人，贼也奋力拼杀，包围圈被打开又复合上。交战良久，我军从吴三桂阵地的右边突然出击，冲击贼兵中坚，万马奔跃，飞矢如雨般坠落，天又刮起大风，刮起的沙石如冰雹一般打在贼人身上，自成正挟皇太子登上高岗观战，知道是我军，急忙策马下岗奔走。我军追出四十里，贼众大溃，自相践踏，死亡无数，僵尸遍野，沟中的水都红了。自成逃到永平，我军又追击。吴三桂的前锋到达永平，自成杀死吴襄，奔回京师。
当时牛金星留守京师，各投降的人前往谒见，对他执门生礼，非常恭敬。牛金星说：“谣言正起，诸君应少出门。”投降的人这才害怕了，都隐蔽了起来。自成回来后，将强行索得的黄金以及宫中库藏、器皿，全都熔化，铸为饼，每饼千金，约有数万饼，用骡车运回西安。二十九日，自成在武英殿僭称帝号，追尊七代以内祖先为帝后，立妻子高氏为皇后。自成戴上冠冕，排列仪仗，接受百官朝拜。牛金星代行郊祀天礼。这天晚上焚烧宫殿以及九门城楼。第二天早晨，挟持太子、永王和定王向西逃走，派伪将军左光先、谷可成殿后。
五月二日，我大清兵进入京师，下令安辑百姓，为皇后发丧，议谥号，派遣将领与吴三桂一起追击自成。当时福王已在南京监国，大学士史可法督师讨贼。自成到达定州，被我兵追上，双方交战，斩杀谷可成，左光先足部受伤，贼人背着他而逃。自成向西走真定，增兵来攻，我军又攻击他们。自成被流箭射中，受伤很重，向西越过故关，进入山西。正好我军东返，自成于是纠合溃散的部下，退走平阳。
李岩就是原来劝自成不杀人以收取人心的那位，在京师陷落时，他保护懿安皇后，令她自尽。他又唯独不拷打士大夫，牛金星等人很忌恨他。定州之败后，河南州县大多反正了，自成召集诸将来商议，李岩请率兵前往河南。牛金星背地里告诉自成说：“李岩雄武有大略，并非是久居人下的人，河南又是李岩的故乡，如果交给他大兵，必然不可控制。十八子那句谶语，难道就不是指的李岩吗？”又趁机诬陷李岩想造反。自成便令牛金星与李岩饮酒，在席间杀死了李岩，贼众都解体了。
自成回到西安，又遣贼攻陷汉中，降服总兵赵光远，进而攻取保宁。当时张献忠派兵抗拒，他们才回来了。八月，祖祢庙建成，自成要前往祭祀，突然冷得发抖，不能行礼。自成初因李岩的劝说，假装仁义，到李岩死后，又屡次战败，便恢复先前凶狠和刚愎自用的禀性，伪尚书张第元、耿始然都因稍微冒犯了他而被处死。他又制造铜翷，官吏犯了贿赂之罪，即用翷斩杀。百姓偷一只鸡便要处死，西部人民非常害怕。
顺治二年(1645)二月，清军攻打潼关，伪伯爵马世濯以六十万人来迎战，战败而死。潼关破后，自成便放弃西安，从龙驹寨走武冈，进入襄阳，又走武昌。我军两路追踪，接连在邓州、承天、德安、武昌追上贼兵，穷追到贼人老营，八次大破贼兵。当时，左良玉东下，武昌空虚无人，自成在那屯扎五十多天，贼众尚有五十多万。改江夏叫瑞符县。不久被我军所迫，部众许多投降了，有的则逃散了。自成奔往咸宁、蒲圻，到达通城，窜进九宫山。秋九月，自成留李过守寨，自己率领二十骑兵到山中抢粮食，被村民围困，无法走脱，结果被勒死了。又有人说村民正在筑堡，见贼人少，争相前去击打，自成人马都陷在泥沼中，头部被锄头击中而死。村民剥下他的衣服，获得龙衣和金印，又发现死者瞎了一只眼睛，这才大惊，说这是李自成啊！当时我军派认识李自成的人去验尸，但已腐朽不可辨认。抓获自成两位义父伪赵侯、伪襄南侯，以及自成的妻妾两人，金印一枚。又抓获伪汝侯刘宗敏、伪总兵左光先、伪军师宋献策。于是将自成的义父和刘宗敏斩杀于军中，牛金星、宋企郊等人都逃亡了。
自成哥哥的儿子李过改名李锦，与各贼帅奉高氏向总督何腾蛟投降。当时唐王在福建立朝廷，赐李锦名叫李赤心，封高氏为忠义夫人，将他的部队号为忠贞营，隶属于何腾蛟麾下。永明王时，李赤心被封为兴国侯，不久死。
张献忠，是延安卫柳树涧人。与李自成同年出生，长大后隶属于延绥镇为兵，犯法当被斩首，主将陈洪范看他相貌奇特，为他向总兵官王威请求释放，过后便逃跑了。
崇祯三年(1630)，陕西贼人纷纷起事，王嘉谟占据府谷，攻陷河曲。张献忠以米脂十八寨响应，自称八大王。第二年，王嘉谟死，他的党徒王自用又聚众三十六营，张献忠和高迎祥、罗汝才、马守应等人都是首领。这年冬，洪承畴任总督，张献忠和罗汝才都接受招抚。后来又反叛，进入山西，与群贼一起焚掠。不久骚扰黄河以北，又一同渡过黄河。此后，陕西、河南、湖广、四川、江北数千里地，都被蹂躏。那时候，贼人首领率众没有强制指挥，遇到官军时，各自为战，胜了就争相前进，败则窜入山谷，不相互照应。官军遇到贼兵，要追杀时，也不知所追的是哪路贼兵。贼人或分或合，东奔西突，势力逐渐强大起来。
八年(1635)，十三家在荥阳大会，商议对抗官军。马守应想北渡，被献忠讥笑，马守应大怒，李自成从中调解，这才定下决议。献忠最初与高迎祥一起造反做贼，李自成却只是高迎祥的裨将，不敢与献忠并坐，至此便与他不相上下了。两人一起东向攻掠，连破黄河以南、长江以北各县，焚烧皇陵。不久高迎祥、李自成西去，献忠独向东，包围庐州、舒城，但都没有攻下。又攻打桐城，攻陷庐江，屠戮巢县、无为、潜山、太湖、宿松等城，应天巡抚张国维前往抵挡。献忠从英山、霍山遁走，经过麻城，与马守应等会合，进入关中，到凤翔与高迎祥会合。不久，又出商县、洛南，屯驻在灵宝，等待高迎祥。高迎祥到来后，便合兵东向。总兵官左良玉、祖宽攻击他们，献忠与高迎祥分道而走。祖宽追击献忠，在嵩县和九皋山交战，三战皆捷，斩获不少贼人。献忠火了，再与高迎祥联合，回头再战，又被打得大败。高迎祥不久与李自成进入陕西，而马守应、罗汝才等贼，各自盘踞在郧阳、商县、洛南的山中，不能相救，献忠便也逃到山中。
明年秋，总督卢象升离职，苗胙土任湖广巡抚，他不懂军事。于是献忠从均州、马守应从新野、蝎子块从唐县出来，一起侵犯襄阳，部众有二十余万。总兵秦翼明兵少不能抵御，湖广震动。献忠纠集罗汝才、马守应和闯塌天等贼，顺流东下，与江北贼贺一龙、贺锦等会合，烽火达到淮水、扬州。南京兵部尚书范景文、操江都御史黄道直、总兵官杨御蕃分汛地固守，安池道副使史可法亲自率兵阻挡贼人要冲。贼人从间道侵犯安庆，连营一百里，巡抚国维告急。诏令左良玉、马火广、刘良佐联合救援，于是大破贼兵。贼人逃到潜山的天王古寨，国维发檄文叫左良玉搜山，左良玉不答应，不久向北而去。贼人于是从太湖复出，连结蕲州、黄州，在酆家店击败官军，杀死参将程龙、陈于王等四十余人。正好总兵官牟文绶和刘良佐来援助，才又打败贼人。贼人全部逃遁，献忠进入湖广。
那时，河南、湖广十五家贼人，要数献忠最狡猾、最强大，其次则是罗汝才。献忠曾伪装成官兵，想骗开宛城，左良玉刚好赶到，献忠仓皇而逃，前锋罗岱射中他的额头，左良玉马赶上献忠，刀刃拂过献忠面门，因马飞跑被他走免。正值熊文灿为总理，刊出檄文招抚贼众。闯塌天，本名刘国能，与献忠有矛盾，便到熊文灿处投降，献忠伤得很重，不能作战，非常害怕。
十一年(1638)春，献忠侦察到陈洪范隶属于熊文灿麾下任总兵，非常高兴，便派间谍带着重金献给陈洪范，对他说：“献忠承蒙您的大恩，得以不死，您难道忘了吗？愿率领所部投降，为您效力。”陈洪范也很高兴，为他转告熊文灿，接受了他的投降。巡抚御史林铭球、分巡道王瑞縋与左良玉计议，等张献忠来后便将他抓起来，但熊文灿不允许。献忠遂占据谷城，请求拨给十万人的粮饷，熊文灿不敢决定。当时群贼都聚集在南阳，杀掠附近州县。熊文灿赴裕州，进一步大发檄文招抚贼人。罗汝才因战败向在太和山的监军太监李继改乞降。第二年，射塌天、混十万、过天星、关索、王光恩等十三家头领，先后投降。陕西总督洪承畴、巡抚孙传庭又大破李自成，李自成逃窜到崤山、函谷关一带山中。朝廷都以为贼人被扑灭殆尽了。
献忠在谷城，训练士卒，修造甲衣兵器，议论的人颇怀疑他想反叛。皇上正相信兵部尚书杨嗣昌的话，以为熊文灿能够治好贼乱，不再担忧了。夏五月，献忠反叛，杀知县阮之钿，毁坏谷城，攻陷房县，联合罗汝才的兵力，杀知县郝景春。十三家降贼一时间全部反叛，只有王光恩没有跟从。献忠离开房县，左良玉前去追击，罗岱为前锋，到罗犭英山时，罗岱中埋伏而死，左良玉大败。
杨嗣昌已拜为大学士，于是自请督领部队，皇上非常高兴。十月初一，杨嗣昌到达襄阳，召集诸将商议进兵事宜。当时群贼大肆杀掠，贺一龙、贺锦侵犯随州、应城、麻城、黄州，与官军相对抗。罗汝才和过天星窜伏在漳河、房县、兴山、远安一带，献忠盘踞在湖广、四川交界地区，并将要西犯。杨嗣昌看到东边的局势稍缓，便将辎重留在襄阳，疏通壕沟，筑起坚固的城墙，令左良玉专门致力于剿灭献忠。
十三年(1640)闰正月，左良玉在枸坪关攻击贼人，献忠遁走，官军追到玛瑙山。贼人据山抵抗，左良玉先登了上去，贺人龙、李国厅夹击，大败贼兵，斩首一千三百多级，擒获献忠的妻妾。湖广将领张应元、汪之凤继续追击，在水右坝打败贼兵。川将张令、方国安又在岔溪拦击。献忠逃到柯家坪，张令追击败兵，过于深入，被包围，张应元、汪之凤去救援，又击败贼兵。献忠率领一千余骑窜到兴山、归州山中，气势极为窘迫。
当初，左良玉的进兵路线与杨嗣昌的建议不合。献忠派间谍游说左良玉，左良玉于是围而不攻。献忠因此得以和山民交换盐粮米酪，收集散兵，偃旗息鼓，逐步向西逃往白羊山。当时罗汝才和过天星从宁昌窥视大昌、巫山，想渡过长江，但被官兵所阻。献忠到来后，便与他们会合。献忠虽然屡败，这时气势更盛，他立马于江岸上，有不前进的，便加以杀戮。贼人争相死战，官军退走。贼人全部渡过了长江，屯驻在万顷山，归州、巫山大为震动，随后罗汝才、过天星侵犯开县不利，罗汝才向东退走，过天星又越过开县向西走。诸将往来追逐，献忠于是集中全部兵力在土地岭攻打楚兵，副将汪之凤战死。献忠遂攻陷大昌，进而屯驻开县，张令战死，石纉女土司秦良玉也被打败。罗汝才又从东边回来，与献忠转而奔向达州。四川巡抚邵捷春退守涪江。贼人北陷剑州，将要进入汉中。总兵官赵光远、贺人龙守卫阳平、百丈险要之地，贼人不能通过，便转走巴州以西。涪江守军溃散，邵捷春被判死罪。献忠屠戮绵州，越过成都，攻陷泸州，又北渡沱江，攻陷永川，经过汉川、德阳，进入巴州，又从巴州奔向达州，回到开县。
原先，杨嗣昌听说贼人进入四川，便进驻重庆。监军万元吉说“：贼人或许要东向突击，不可不备，宜分中军从间道出潼关，扼住贼人归路。”杨嗣昌不听，拟令诸将全部开赴泸州追击贼人。
十四年(1641)正月，总兵猛如虎、参将刘士杰追到开县的黄陵城，贼人回头交战，官军大败，刘士杰和游击郭开等人都死了。献忠果然东向突击，命令罗汝才抵挡郧阳巡抚袁继咸的部队，自己则率领轻骑，一昼夜飞驰三百里，在途中杀死督师的使者，获取军符，骗开襄阳城。献忠将襄王朱翊铭绑到堂下，给他劝酒说“：我想借王爷的头，使杨嗣昌因失陷藩王而被诛，王爷您就努力喝了这杯酒吧。”遂杀襄王，并杀郧襄道张克俭、推官邝曰广，重新得到原来丢失的妻妾。献忠又离开襄阳，攻陷樊城、当阳、郏县。与罗汝才合兵，进入光州，残害商城、罗山、息县、信阳、固始。分军侵犯茶山、应城，攻陷随州。他伪举左良玉旗帜，进入泌阳。再攻应山，不克，便撤走。攻打郧阳，守将王光恩奋力抗战，才撤兵而去。献忠又攻拔郧西，群贼依附于他的以万计，遂东向攻取城邑。
献忠自从玛瑙山之败后，心里很害怕左良玉，这时屡战屡胜，便产生了骄傲情绪。秋八月，左良玉在信阳追击献忠，将他打得大败，贼人有数万投降。献忠大腿受伤，乘夜东奔，左良玉紧追不舍。正赶上下大雨，江水泛滥，道路隔绝，官军无法前进，献忠这才走免。后来，他又从商城复出，将要指向英山，又被副将王允成击败，部众途中溃散将尽，只有数十骑随从。当时罗汝才已先与李自成会合，献忠遂投奔李自成，李自成把他当部曲对待，他不从。李自成想杀他，罗汝才劝谏道“：留着他去扰乱汉水以南，可以分官军兵力。”于是偷偷给献忠五百骑兵，让他逃走，他在路上纠集土贼一斗谷、瓦罐子等人，部众又壮大起来，但还假装拥戴李自成。原先，贼营中革里眼、左金王二贺攻陷含山、巢湖、潜山等县，想西向与献忠会合，因被湖广兵阻拦而不能到达。到开封被围困，督师丁启睿和左良玉都前往救援。献忠便乘虚攻陷亳州，进入英山、霍山一带山中，与革、左二贺相见，大家都非常高兴。
第二年联合进攻，攻陷舒城、六安，抢掠百姓来扩充武装。攻陷庐州，知府郑履祥死。攻陷无为、庐江，在巢湖训练水师。太监卢九德用总兵官黄得功、刘良佐的部队与贼人在夹山交战，吃了败仗，江南大为震动。凤阳总督高斗光、安庆巡抚郑二阳被逮捕治罪，诏令起用马士英代替高斗光。这年秋天，黄得功、刘良佐在潜山大破贼兵，献忠的心腹妇童全部逃到蕲水，革、左二贺北上投靠李自成。不久，献忠又袭击攻下太湖。正好左良玉为躲避李自成而东下，将湖广兵全部撤出带走。献忠得知后，又袭击攻下黄梅。
十六年(1643)春，献忠接连攻陷广济、蕲州、蕲水，进入黄州。黄州百姓全部逃出，献忠于是驱赶妇女铲除城墙，随后又将她们杀死，填进壕沟。麻城人汤志，是大姓的家奴，他杀死六十名书生，将城池献给贼人。献忠改麻城为州。他又西进攻陷汉阳，全军从鸭蛋洲渡江，攻陷武昌，抓住楚王朱华奎，将他放进竹笼，沉入江中，尽杀楚王宗室。将男子二十岁以下、十五岁以上录用为兵，其余的全部杀掉。从鹦鹉洲到道士氵伏，浮尸布满江面，一个月后人油厚达一寸，鱼鳖都不能吃。献忠遂僭号称王，改武昌为天授府，江夏为上江县。占住楚王府第，铸造西王宝印，伪设尚书、总督、巡抚等官，开科取士。因兴国州柯、陈两姓土官悍勇，便招降他们。在黄鹤楼题诗。下令将楚王府的金银发放，赈济饥民。蕲州、黄州等二十一个州县全都归附。