天启元年(1621)，提升为左布政使。准备上京朝拜皇帝，正好永宁奢崇明叛乱，蜀王邀请朱燮元治军。永宁是古蔺州之地，奢氏是倮亻罗的后裔，洪武时归附，世世代代做宣抚使。传到奢崇周这一辈，没有后代。奢崇明请求世袭代理此职，他外表上很谦恭而内心却很阴险，他的儿子奢寅尤其凶猛残暴喜欢叛乱。当时下诏给事中明时举、御史李达征召四川兵支援辽东。奢崇明父子请求随军远征，先派土著头目樊龙、樊虎带兵到重庆。巡抚徐可求淘汰老弱病残，军饷又接不上来，樊龙等人于是造反了。杀死徐可求和参政孙好古、总兵官黄守魁等人，明时举、李达受伤逃跑了。这时是九月十七日。强盗于是占领了重庆，播州遗党以及各亡命的奸邪之人都纷纷起兵响应。强盗的同伙符国祯袭击攻陷了遵义，很多城镇都失陷了。

奢崇明僭号称王，设立丞相五府等官职，管辖他的部下和周边的少数民族数万人，分路直奔成都。攻陷新都、内江，全部占领了木木卑、龙泉各关隘路口。指挥周邦太投降，冉世洪、雷安世、瞿英战死。成都守卫部队只有二千人，粮饷不足。朱燮元传令征调石石主、罗纲、龙安、松、茂各道兵来支援成都，搜集二百里之内的粮食运到城中。和巡抚御史薛敷政、右布政使周著、按察使林宰等人分城墙防守。强盗身披皮甲胄，用竹牌制成钩梯搭在城墙上，在城外用土垒成小山丘，上面架设荆木条，埋伏弓弩手向城中射箭。朱燮元用火器打退了敌人的进攻，又派人挖开都江堰，利用江水灌满城外的护城河。强盗制造浮桥，攻城减少了，于是杀死城内勾通强盗的二百人，强盗失去了内应。强盗在四面建造望楼，跟城墙一般高。朱燮元命令敢死队突击，杀死三个强盗头目，放火烧了望楼。

不久援军逐渐汇合。登莱副使杨述程因为招募士兵来到湖广，于是联合安绵副使刘夯谦、石石主女土官秦良玉的部队在牛头镇打败强盗，收复新都，其他各路援军也接连获胜。然而强盗也越来越多，每天都挖掘坟墓，抛尸荒野。忽然从林中传来一阵喧哗声，数千人围着一个船形物，高一丈、长五十丈、高几层楼，两旁包着牛皮，放下木板就如同平地一般。一个人披头散发手拿长剑，上面安插着羽毛旗帜，里面有数百人拿着弓弩毒箭，旁边是两个云楼，用牛拖着，居高临下威胁城中。城内的人全都哭了。朱燮元说：“这是吕公车。”于是用巨木制成机关，转着绳索发炮，发出千钧的巨石攻打它。又用大炮轰牛，牛往回跑，敌人失败离开了。

有一位诸生陷入敌阵，派人说贼人将领罗乾象想要投降。朱燮元命令他跟罗乾象一起来，在戍楼中高喊喝酒，不解除他的武装，跟他同吃同睡。罗乾象誓死报答他，又用绳子将罗乾象放出了城。从此之后，贼人的一举一动没有不知道的。于是派部将假装投降，把奢崇明引诱到城下。伏兵出击，奢崇明跳跃着逃走了。正好各路援军赶到，朱燮元估计强盗将要撤退了，将数百个木牌投入锦江，顺流而下，命令有关部门凿沉舟船，砍断木桥，严兵以待。罗乾象于是在强盗内部放火，奢崇明逃往泸州，罗乾象于是率领众人来归附。成都城被包围了一百零二天至此解围。

当初，朝廷听说重庆事变，立即提拔朱燮元为右副都御史，巡抚四川，任命杨愈懋为总兵官，而提拔河南巡抚张我续总督四川、贵州、云南、湖广军队。还没有到任，成都的包围就解除了，官军乘机收复了十多处州、县、卫、所。只有重庆还被樊龙等人占据着。重庆三面被长江阻隔，一面与陆地相通，副使徐如珂率领部队绕到佛图关后面，跟秦良玉一起攻占了它。奢崇明派数万士兵来救援，徐如珂迎战，传令同知越具杰尾随在敌人后面，杀死一万多人。监军佥事戴君恩命令守备金富廉攻杀贼人头子张彤，樊龙也战死了。皇帝在庙里告祭接受朝贺，提升戴君恩三级官。朱燮元派遣其他将领收复建武、长宁，俘获伪丞相何若海，泸州也不久收复。

在这之前，符国祯攻陷遵义，贵州巡抚李木云已派兵收复了。永宁人李忠臣曾担任松潘副使，在家隐居，被强盗抓获，写信约杨愈懋为内应，被发现了，全家都被杀害了。贼人就用他家的奴仆哄骗杨愈懋，袭击杀死了他，还杀死顺庆推官郭象仪等人。再次攻陷遵义，杀死推官冯凤雏。

在这个时候，奢崇明没有平定，而贵州安邦彦又叛乱了。安氏世世代代拥有水西，宣慰使安位年纪还小，安邦彦因为这个原因得以煽动叛乱。朝议记录朱燮元守城的功劳，加封兵部侍郎，总督四川及湖广荆、岳、郧、襄，陕西汉中五府的军务，兼巡抚四川，而任用杨述中总督贵州军务，兼管云南及湖广辰、常、衡、永等十二府，代替张我续共同对付奢氏、安氏二强盗。但是两督府分别治军，川、贵二军不相呼应，强盗们更加得意放纵了。天启三年(1623)，朱燮元计划直接攻取永宁，集合将领说：“我军长期不能制服敌人，是因为我军分散，敌人集中。”于是抽调各军在长宁会合，接连攻占麻塘坎、观音庵、青山崖、天蓬洞各山寨。跟秦良玉会合，进攻永宁，在土地坎打败奢寅，追到老军营、凉伞铺，一举焚烧了敌营。奢寅身受二枪伤逃跑，樊虎也中枪死了。又追击逃敌到横山，进入青岗坪，抵达城下，攻取了它，活捉叛将周邦太，俘虏二万多人。副总兵秦衍祚等人也攻克遵义。奢崇明父子逃进红崖犬囤子，官军缩小包围圈并攻占了它。接连攻占天台、白崖、楠木各囤，安抚平定了红潦四十八砦。强盗逃奔到旧蔺州城，五月被参将罗乾象攻克了。奢崇明父子率领残余匪徒跑到水西龙场客仲坝，依靠他妹妹奢社辉来防守。当初，强盗丢失永宁，就向安邦彦求救，安邦彦派二支军队窥探遵义、永宁，朱燮元打跑了他们。总兵官李维新等人于是攻占客仲坝敌人的老巢，奢崇明父子逃进深山老林中。李维新随同副使李仙品、佥事刘可训、参将林兆鼎等人捣毁龙场，活捉奢崇明的妻子安氏、弟弟奢崇辉。奢寅、符国祯都受伤逃走了。记录功绩，提升朱燮元为右都御史。

当时四川有十六万兵力，土著和汉人各占一半。汉兵没有战斗力，而土著兵骄奢淫逸又不肯出力。成都解围后，不立即攻占重庆，收复重庆后，又不立即捣毁永宁，等到永宁、蔺州都攻下后，强盗失去大本营，又放纵敌人远逃。大抵上土官从强盗那里获利，官军效法它，强盗才能够剿而不灭，多次逃脱。奢崇明父子处境最困难时，朱燮元以为四川已没有强盗，于是不再追赶。攻取永宁之后，开拓土地达千里。朱燮元把肥沃的土地割让给永宁卫，将其余的土地分为四十八屯，赏给各位降贼有功的人，命令他们每年向官府缴纳赋税，称为“屯将”，隶属于叙州府，增设一名同知管理他们。并且将叙州兵备道移驻于卫城，跟贵州参将驻在同一个地方，四川于是安定了。而安邦彦却更加嚣张。

天启四年(1624)春天贵州失陷，巡抚王三善全军覆没。第二年，总理鲁钦在织金战败，贵州总督蔡复一的军队又失败了，廷臣以为王三善等人的失败是因为川军不协助，建议联合两督府。于是命令朱燮元以兵部尚书兼总督贵州、云南、广西各军，移镇遵义；而用尹同皋代替他巡抚四川。朱燮元前往重庆，安邦彦侦察知道了。六年二月，计划乘官军还没有出发，分兵侵犯云南、遵义，而命令奢寅专门进犯永宁。没有出发，奢寅被杀死，于是取消原计划。奢寅非常好色而残暴。有一个叫阿引的，接受朱燮元的金钱，乘奢寅喝醉酒时把他杀了。奢寅死后，奢崇明年老没有多少作为，安邦彦也乞求投降。朱燮元向朝廷报告，朝廷同意了，于是派参将杨明辉前往招抚。朱燮元不久因为父亲丧礼回家，偏沅巡抚闵梦得来代替他。

在这之前，贵州巡抚王蠨说督臣移镇贵阳有十种好处，朝廷讨论后同意了。闵梦得于是陈奏用兵的办法：“请求从永宁开始。经普市、摩泥、赤水，一百五十里都是平路。赤水有城可以驻军，到白岩、层台、毕节、大方只有二百余里。我方既然派驻重兵，各土著之间交通道路阻绝，然后贵阳、遵义的部队在约定的时间内进发，敌人一定支持不住。”奏疏没有上报，闵梦得被召回，让尚书张鹤鸣代替他，建议于是被搁置了。张鹤鸣没有到任，杨明辉拿着皇帝的诏书，只招抚了安位，不说赦免安邦彦。安邦彦不高兴，杀死杨明辉，招抚的议论从此断绝了。张鹤鸣领军一年多，未曾打过一次仗，强盗得以蓄精养锐。

崇祯元年(1628)六月又召回朱燮元代替张鹤鸣，兼巡抚贵州，仍旧赐给他尚方宝剑。记录前面的功劳，提升为少保，世代荫封锦衣指挥使，这时动乱已有很长时间了，到处都很萧条，贵阳的居民不足五百家，山谷之间全都是苗民。而将官大多都杀死降民报军功，苗民不依附官府。朱燮元招集流民，广开荒田，招募勇敢的人；采纳闵梦得以前的建议，传令云南兵下乌撒，四川兵出永宁，下毕节，而亲自率领大军驻扎陆广，进逼大方。总兵官许成名、参政郑朝栋由永宁收复赤水。安邦彦听说，分兵把守陆广、鸭池、三贫各要害地带。另外派一支军队直扑遵义。他自称四裔大长老，号称崇明大梁王，集合十多万人的部队，先侵犯赤水。朱燮元传授计谋给许成名，把敌人引诱到永宁。于是派总兵官林兆鼎从三贫进军，副将王国祯从陆广进军，刘养鲲从遵义进军，汇合各路军攻击敌人的老巢。安邦彦自恃很强盛，准备先击破永宁军，再回军抵抗各将，急忙要求作战。四川总兵官侯良柱、副使刘可训在五峰山、桃红坝和十万敌人遭遇，大败敌军。敌人奔到山上，各将乘雾大力进攻，敌人又被打得大败。追击逃敌到红土川，安邦彦、奢崇明都投降了，时间是崇祯二年(1628)八月十七日。捷报传来，皇帝大喜。因为许成名和侯良柱争功，封赏很久没有实行。

乌撒安效良死后，他的妻子招原沾益土著首领安远的弟弟安边为丈夫，顽固不肯服输。朱燮元乘胜利的军威威胁赶走了安边，于是收复了乌撒。朱燮元以为境内的强盗大致平定了，不想再打仗了，于是发布檄文招降安位，安位犹豫不决。朱燮元集合将士讨论说：“水西一带深险而多丛林，雨雾茫茫，不分白天和黑夜，深入其地难以出来。目前应当控制交通要道，从四面不停地攻击，敌人没有粮食，将会被困死在里面。”于是围攻了一百多天，斩首一万多级。刘养鲲又派人进入大方，烧了他的房屋。安位非常害怕，崇祯三年(1629)春天，派使者来乞求投降。朱燮元跟他约定了四件事：一、贬除官级，二、将水外六目的土地划归朝廷，三、交出杀死王巡抚的人的首级，四、开通毕节等九座驿站。安位全都同意了，率领四十八人出来投降。朱燮元受降，贵州也平定了。于是上善后疏说：“水西从河以外，全都纳入国家版图。沿河要害地带，微臣筑城三十六所，近控蛮苗，远联滇、蜀，都建立旅馆，修好邮亭，修建了仓库，贼人一定不敢冒犯进攻的，鸭池、安庄靠近河边可以耕种的土地，不下二千顷，人们耕种土地可以自给，土地出产盐、乳酪、牛羊、菱茭等物产。各将士身经数百战，都希望得一点土地来抚养自己的子孙，请求皇帝割取新占领土地封给他们，让他们知道报答皇帝的恩典。”皇帝同意了。

当初，奢崇明、安邦彦的死，实际是四川将领的功劳，而贵州将领却争功。朱燮元很有些袒护贵州将领，多次向朝廷报告，被四川巡抚御史马如蛟弹劾了。朱燮元极力请求辞职，皇帝安慰挽留他。这年冬天讨平定番、镇宁叛乱的苗民，于是开通了威清等上六卫和平越、清平、偏桥、镇远、四卫的道路，总共一千六百多里，修缮亭障，设置游动的巡察。贵阳东北有洪边十二马头，是原宣慰使宋嗣殷的领地。宋嗣殷因协助安邦彦而被剿灭，于是在他的领地设置开州，又奏请恢复原施秉县，招集流民充实它。

崇祯四年(1631)，阿迷州土官普名声叛乱，攻陷弥勒州曲江所，又进攻临安和宁州，远近震动。巡抚王伉、总兵官沐天波抵抗不住，王伉被抓获。朱燮元派部队进攻，于是投降了。

龙场坝邻近大方，安邦彦把它送给奢崇明。奢崇明被消灭后，总兵侯良柱想派部队屯守来扩大自己的地盘。而安位认为原是自己的土地，多次发动军队争夺，朱燮元不禁止他们。正好朱燮元弹劾侯良柱不称职，侯良柱也攻击朱燮元有意庇护安位，接受他的重礼。疏章交给四川巡按御史刘宗祥。刘宗祥也揭发朱燮元受贿，还认为龙场、永宁不设置城邑、卫所是欺骗行为。皇帝以此责备朱燮元。朱燮元于是上疏说：“驾驭土著的办法，来降就安抚他们，不一定要用武力解决。现在水西已向国家求和，我们的任务只是划定他们的疆界，让他们自己种田放牧，来缴纳国家赋税，假若派官屯兵，这一带地方四面悬隔，中间被河水限制，对相互呼应支援不利，筑城邑防守渡口，运费烦多。况且这样一来对内会激发蔺州的死斗，对外又挑起扼制水西咽喉要道的嫌疑，战争一旦发生，不能够轻易停止，这不是国家的长远打算。”皇帝还没有同意。后来勘查那一带地方，果然跟朱燮元说的一样。讨论桃红坝的功劳，提升为少师，世代荫封锦衣指挥使。一品官六年满朝，加封左柱国。再次讨论平定叛乱的功劳，世代荫封锦衣指挥佥事。

崇祯十年(1637)，安位死，没有后代，同族的人争着袭位。朝廷议论又想在那里设置郡县收归国有，朱燮元极力争论。于是传令土著首领，宣布皇上的威德。各土著争相交纳土地，献出重器。朱燮元于是划分土地，分封给各蛮民。又上疏说：

“水西有宣慰使的土地，有各头人的土地。宣慰使所有的公有土地，应该交还国家，各头人的私有土地。应该交给他们分别把守，登记他们的户口，征收他们的赋税，风俗不同但心向朝廷，等于是国家登记在册的人民。大方、西溪、谷城、北那险要的地方。筑城派兵把守，足以制止叛乱。西南边境，都是荒服，杨氏在播州造反，奢氏在蔺州造反，安氏在水西造反。云南的定番，是一个小州。有十七个长官司，数百年来没有人造反。并不是其他苗民喜欢叛乱，而是定番人性情忠顺，土地太大成了土著飞扬跋扈的资本，势力弱小就只有保全自己了。现在微臣分割水西的土地，将它分封给土著首领和有功的汉人，让他们世世代代守住土地。废除所有的苛捐杂税和残暴政治，参照统治汉人的办法，可以使这里长治久安。”

于是陈述这样做的九种好处：

“不设郡县设置军卫，顺应当地的习俗，土著汉人平安相处，是好处之一。土地得到进一步开垦，部落日益繁盛，疆界已经划定，土著头目不能随便侵吞百姓的土地，是好处之二。贵州土地荒凉贫瘠，仰给于外省。现在自食其地，减免了运输粮食的劳苦，是好处之三。有功劳的将士，赏赐给金钱则国库会空虚，赏赐给官爵则贬低了爵称，赏赐给土著的田地，对国家并无损害，是好处之四。既然世袭他们的封土，各自为他们的子孙做长远打算，就不会发生叛乱，是好处之五。让他们大小相维持，轻重相制约，没有事情时便和平相处，一旦出现事变就派兵制止，是好处之六。训练民兵，在河上显示武力，使贼人的残余分子不敢有非份之想，是好处之七。军民愿意耕田的就给他田地，一边耕田一边防守，卫所自食其力，没有勾结军队的弊病，是好处之八。军队耕田作为军饷，农民耕田交纳赋税，用屯田来督促农耕，不局限他们的籍贯身份，用农耕来聚积人民，不让他们做世袭的军人，是好处之九。”

皇帝都同意了。不久，招抚的土著头人有的反叛了，各将领方国安等部被打败，朱燮元被贬了一级官职。此后，最终还是消灭了叛乱者，崇祯十一年(1638)春天死在任上，终年七十三岁。

朱燮元身长八尺，肚大十围，有二十个人的饭量。长期镇守西南，军费赎金，每年不下数十万，全都交给官府。办事明智，来往军事信件，不需要幕僚帮忙。在军事上老成持重，计划安排好了然后作战，尤其善长使用离间之计。使用人才都能发挥他们的长处。犯法了，即使是自己亲近的人也一定要受罚；有了功劳，即使是奴仆也不会忘记赏赐他们。用忠诚和信义管理土著民族，不随便滥杀无辜，苗民怀念他。当初在陕西做官时，遇到一位老翁，跟他一同乘车回家，老翁将风角、占候、遁甲的技术全都传给了他。将要分别时，对朱燮元说：“希望爱惜自己，将来西南有事，恩公能主持它。”内江牟康民是一位奇士，战争还没有发生时，对别人说：“四川将要出现大动乱，平定动乱的莫不是朱公么？”后来真是这样的。