万历五年(1577)，由礼部右侍郎改任吏部职。当时申时行因为文采与书法而受张居正赏识，含蓄宽容不标新立异，张居正安抚他。六年三月，张居正准备回乡安葬父亲，奏请扩充内阁大臣，他便以左侍郎兼东阁大学士的身份入阁参与机要事务。此后，晋升为礼部尚书兼职文渊阁，升任少傅兼太子太傅、吏部尚书、建极殿学士。张居正揽权很久，操纵部下如同拧去湿水，异己之人全部驱除。等到张居正去世，张四维、申时行相继执政，实行宽大政策。依次召收老练成熟之人，安排在各个职位，朝廷的议论大都称赞此举。然而，此时内阁的权势很重，六卿大都依从内阁大臣的指向。诸位大臣由张四维、申时行起用，大臣们对他们的宽大之举感到高兴，大都与他们很友好。
张四维服丧回乡，申时行任首辅。余有丁、许国、王锡爵、王家屏先后同居衙门之中，彼此没有猜疑。此前舆论被张居正控制，到此时才得舒缓。因为张居正一向亲近申时行，人们不能不对他有所讽刺。申时行对外显出胸怀博大，能够容人，内心却本不善良。皇帝虽然高兴言官攻击张居正的缺点，却很厌恶别人评论时事，论事的人间或遭贬官。众人因此都责备申时行，口语交相辱骂。诸位大臣又都袒护，申时行堵塞言官之口，言官更加愤怒，申时行因此损害了自己的威望。
万历十二年(1584)三月，御史张文熙曾谏言以前的内阁大臣的四件专横恣意的事，奏请皇帝永远将其禁革。申时行上奏争辩称“：张文熙称部院的百官不应该设置考成簿，送交内阁监察、考核；吏部、兵部的解职授任，不应该一一由内阁裁决；督抚巡按办事，不应该用密揭请教阁臣；内阁中的票拟，应该让同官知道。阁臣不称职应当罢黜，如果合并他们的职权将阁臣全部革职，这是因噎废食。至于票拟，没有不与同官商议的事。”皇帝也深信如此，废弃张文熙的提议不用。御史丁此吕称侍郎高启愚用试题劝张居正即王位，皇帝御批奏疏后交给申时行看。申时行回答“：丁此吕用不明不白事构陷人以斩首之罪，恐怕谗言会接踵而来，这不是清明的王朝所应该有的。”尚书杨巍于是请求将丁此吕贬出京城，皇帝依从了杨巍的谏言。而给事御史王士性、李植等人交替上奏弹劾杨巍阿谀申时行，堵塞进谏之路。皇帝不久也后悔此事，下令罢免高启愚，将丁此吕留用。申时行、杨巍请求离去。余有丁、许国称：“大臣是国体的维系，现在因为众议而留用丁此吕，恐怕不能安抚申时行、杨巍的心。”许国尤其不堪愤怒，特地上奏请求离去，并攻击那些谏官。副都御史石星、侍郎陆光祖也因此劝谏。皇帝才听从了杨巍的劝谏，将丁此吕贬出京都，安慰、挽留申时行、许国，而舆论群起攻击许国。申时行奏请适当处罚议论的人，议论的人更加不满。不久李植、江东之用大峪山寿宫的事件来动摇申时行未能取胜，被贬职，内阁大臣与言路一天天形同水火。
起初，御史魏允贞、郎中李三才因为科举试场的事论及申时行的儿子申用懋，被贬官。给事中邹元标弹劾并罢免了申时行的姻亲徐学谟，申时行就借别的奏疏将他驱逐了。不久，他观察众情，稍稍提升了三个人的官职，三个人得以不被废黜。世人因此称颂申时行为长者。申时行想收买人心，罢除了张居正时所实行的考成法，一切从简，也多次提出治政意见。曾经因为灾变，极力谏称科税催促太急迫，征派增加，刑狱繁多，开支侈靡等诸事的祸害。又曾经请求阻止抚按官员为支助工程乱罚款，请求减少织造的数额，催促向诸司转发奏章。依照尚宝卿徐贞明的提议，请求在京都地区开辟水田。任用邓子龙、刘彳廷平定陇川，推荐郑洛为经略，催促顺义王东归，压制叶梦熊的奏章以便消弭杨应龙的变乱。然而此时天下太平，上下坦然安逸，法纪逐渐松弛。申时行以遵循圣旨为要务，不能有大的建树。皇帝每每到了讲筵日期大都传令免去。申时行奏请即使免去侍讲仍应呈送讲章。从此之后这就成为成例，于是讲筵被永远罢除。评事名隹于仁呈献《酒色财气四箴》。皇帝大为恼怒，召见申时行等人逐条分析，准备从严责罚。申时行请求皇帝不要向下散发他的奏章，而劝告名隹于仁自己辞职，名隹于仁由此幸免于惩罚。然而奏章留于宫中的做法由此开始。
万历十四年(1586)正月，光宗年满五岁，而郑贵妃得宠，生了皇三子常洵，颇有萌生争夺嫡宗的心思。申时行率领同僚再三请求建立储宫，皇帝不听。朝廷大臣因为贵妃的缘故，大都指责宫闱之事，触怒了皇帝，被严厉训责。皇帝曾下诏让臣下直言政事。郎官刘复初、李懋桧等人明显触犯了贵妃。申时行奏请皇帝颁布诏书，指令各部曹的建议只议论本部门职权之内的事务，听任长官选择性地呈送，不能直接递交皇帝。皇帝甚感高兴，众人大都责怪申时行。
申时行连续奏请建立储宫。万历十八年(1590)，皇帝召见皇长子、皇三子，指令申时行等人到毓德宫觐见。申时行跪拜祝贺，请求皇帝赶紧决定大计。皇帝犹豫了很久，颁布诏书称：“我不喜欢激动、喧扰。近来诸位大臣的奏章一概被留在宫中，厌恶它们离间我父子。如果明年朝廷大臣不再轻慢滋扰，定当在后年册立皇储，否则就等皇长子十五岁时举行册封。”申时行于是就告诫朝廷大臣不要激发惊扰皇帝。
第二年八月，工部主事张有德奏请准备册立仪式的礼节制度。皇帝恼怒，命令延期一年。而且内阁也呈送了奏疏。申时行刚好在度假，次辅许国将申时行的姓名列在第一位。申时行秘密上奏，称：“我正在度假，起初不知道。册立皇储的事，皇帝的意思已经很明确。张有德不识大计，希望皇帝亲自裁定，不要因为小臣的事而妨碍了大典。”因此，给事中罗大..弹劾申时行，称他表面上附和群臣的提议，请求册立皇储，而暗地里延缓此事与内宫交好。中书黄正宾又论说申时行陷害同官，巧妙地避开首犯的罪责。两人都被罢黜官职。御史邹德泳又上奏，申时行极力请求退职。诏令他乘驿车回乡。他回乡三年，光宗才出宫接受讲学，他回乡十年光宗才被立为皇太子。
万历四十年(1614)，申时行八十岁，皇帝派遣行人问候。诏书传到他家门前他就去世了。先因为平定云南岳凤，加封少师兼太子太师、中极殿大学士，令赠封他为太师，谥号文定。
王锡爵，字元驭，太仓人。嘉靖四十一年(1562)，在京师会试中获第一名，廷试又得第二名，授职为编修。逐渐官至国子监祭酒。
万历五年(1577)，以詹事身份负责翰林院。张居正服丧期限未满，即出仕为官，准备对吴中行、赵用贤等人施以廷杖。王锡爵邀集同馆的十多人到张居正处请求宽免，张居正径直入内而不理他。吴中行等人既已受到杖罚，王锡爵扶着他们大哭。第二年他晋升礼部右侍郎。张居正才回乡处理丧葬，九卿急忙请求召他回京，唯独王锡爵不签名。不久，他请求探亲而离职。张居正因为王锡爵揭露自己的短处，更加怀恨他，王锡爵因此不出任官职。
万历二十年(1584)冬季，在家中被任命为礼部尚书兼文渊阁大学士，参与机要事务。返回朝廷，他奏请禁止谄谀、抑制钻营角逐、戒除虚浮、节制侈靡、鼓励议政风气、精简工作。皇帝都加以褒扬、接纳。
起初，李植、江东之与大臣申时行、杨巍等人产生矛盾，因为王锡爵负有重望，并且与张居正不和，就极力推举他。等到王锡爵入朝，与申时行结合，他们反而上奏极力排斥李植等人，于是李植等人全部离去。当时申时行任首辅、许国任次辅，三个人都是南畿人，而王锡爵与申时行同时在会试中举，并且在同一郡，在内阁中相处很好。因为申时行性格柔和，而王锡爵性格刚直气盛。万历十六年(1588)，他的儿子王衡考取顺天试的第一名，郎官高桂、饶伸议论此事。王锡爵接连上奏辩驳，话语过于愤恨，饶伸被投入诏狱并从官籍除名，高桂被贬责到边疆。御史乔璧星奏请皇帝告诫王锡爵，务必扩展他的气量，成为美善有涵养的大臣，王锡爵上奏辩解。因此逐渐与朝廷议论抵触。
当时群臣奏请建立皇储的人很多，皇帝都不听。万历十八年(1590)，王锡爵奏请预先教导太子，录用言官姜应麟等人，并请求宽恕以前的巡抚李材，没有答复。曾经因为旱灾，自己陈奏请求罢免官职。皇帝下诏好言挽留。火落赤、真相侵犯西部边疆，议论的人争相请求出动军队，王锡爵主张和平解决，与申时行的意见相合。不久，他与同列争请册立皇储也不成，他关门闭户请求回乡。不久因为母亲年迈，接连奏请回乡探亲。于是皇帝赐给他路费，派遣官员护送。回乡两年，申时行、许国和王家屏相继离开职位，有诏书催促、召见王锡爵。万历二十一年正月，他返回朝廷，是成为首辅。
在此之前有圣旨，这年春季举行册立皇储的大典，告诫朝廷大臣不要轻慢地陈请。朝廷大臣鉴于张有德事件，都表现出沉默。等到此，王锡爵秘密奏请皇帝决定大计。皇帝派遣内侍将亲手写的诏书向王锡爵出示，想等待嫡系的儿子，命令将长子和两个次子暂且一起分封为王。王锡爵惧怕有失皇上的旨意，立即奉诏草拟谕旨。但是他对外又顾虑公众的舆论，于是劝谏：“汉明帝的马后、唐明皇的王后、宋真宗的刘后都抚养诸位妃子的儿子为自己的儿子，请皇帝指令皇后抚育长子，则长子就是嫡系儿子，而且生母不必尊崇位号以致压制了皇贵妃。”也拟谕旨呈送宫中。同列赵志皋、张位都没预先听说。皇帝竟然将前面的谕告下达给了礼官，下令马上准备礼仪。因此整个朝廷哗然。给事中史孟麟，礼部尚书罗万化等人，集体到王锡爵的府第力争。朝廷大臣和劝谏的人，奏章每天几次呈上。王锡爵与赵志皋、张位一起极力奏请皇帝追回先前的诏书，皇帝不依从。不久，劝谏的人更多，而且岳元声、顾允成、钟纳陛、陈泰来、于孔兼、李启美、曾凤仪、钟化民、项德祯等人将王锡爵拦在朝房里，当面与他争辩此事。李腾芳也上书王锡爵。王锡爵奏请在朝廷商议，皇帝不同意。他奏请当面陈述，没有答复。于是他自己弹劾自己的多项失误，请求接受罢免官职的责罚。皇帝迫于公众的舆论，追回并搁置了先前的命令，下令稍候二、三年再商议施行册立的事。王锡爵立即奏请皇帝迅速决定，并说“：过去嫡长子刚出生，已经颁布诏书大赦，诏书称‘祗承宗社’，明显地是像皇太子般待他。现在又疑惑什么而不决定呢？”没有答复。
七月，彗星出现了，有诏令修行、反省。王锡爵便奏请皇帝召见大臣。又劝谏说“：彗星渐渐接近紫微星座，皇帝应慎重起居的时节，对左右放宽刑罚，不要嗜欲以防疾病，散发钱粮以广布皇恩。”过了一个月，他又劝谏说：“彗星已进入紫微星座，不是仅仅靠用人行政能够消弭的，只有建立皇储这一件事可以消除灾祸。天王的星象称帝星，太子的星象称前星。现在前星已经闪耀而皇帝不早做决定，所以招致此灾祸。如果迅速册立皇太子，天象之变就自然消弭。”皇帝都答复知道了，仍坚持等待春季之期的观点。王锡爵的复奏又极力劝谏，并接连上奏恳请。
十一月，皇太后的生辰，皇帝驾御宫门接受朝贺完毕，单独召王锡爵到暖阁，慰劳他说：“卿扶持母亲来京都，的确是忠孝两全。”王锡爵叩头答谢，趁此极力奏请皇帝早日确定国家的根本。皇帝问：“皇后有了儿子，怎么办？”他答复：“这种说法在十年前尚可以，现在嫡长子已经十三岁，尚等待什么？况且从古至今，难道有子弟十三岁了还不读书的事？”皇帝颇为感动。王锡爵于是奏请皇帝多召见大臣面叙，保护圣体。退出后又上奏极力请求，并且劝谏：“外廷认为贵妃利用皇帝的宠爱而居心叵测，这种归罪皇贵妃的说法恐怕令郑氏全族不得安心。希望陛下深思。”皇帝得到奏疏，更加动心，手书诏令告谕王锡爵：“卿每次上奏都提及皇贵妃，为什么？他们屡次劝告我，我知道祖训，后妃不得参与宫外事，怎么敢就依从？”王锡爵上奏称：“现在与皇长子相伴的人，只有皇贵妃的儿子，天下人不怀疑皇贵妃而怀疑谁呢？皇贵妃不引以自责而责备谁？祖训不参与宫外事，是不参与外廷的用人行政之事。就像册立，是陛下的家事，而皇三子又是皇贵妃的亲儿子，陛下该不会与皇贵妃谋划吧？而且皇贵妃长期侍奉圣体，至亲爱贤惠，外廷议论纷纷，没有不归怨她的，我不忍心听说。我一个六十岁的老人，极力辩驳天下人之口，归功于皇贵妃，陛下尚且有疑虑。然而必定像众少年盛气攻击皇贵妃，而陛下反倒心情愉快吗？”奏疏呈入，皇帝点头称是。赵志皋、张位也极力请求。过了几天，于是有了皇子出阁学习的命令。而且皇帝下令广购珠玉珍宝，供作出阁礼仪之物，计值为三十多万两。户部尚书杨俊民等人拿先制进行争辩，给事中王德完等人又极力劝谏。皇帝就亲手写诏书告谕王锡爵，想改变时间。王锡爵婉言奏请，才没有真的改期。第二年二月，皇子出阁的礼仪完成，一切都如同东宫的礼仪，朝廷内外为此感到安慰。
王锡爵在内阁的时候，曾经请求罢除江南的织造，停止江西的陶器贡奉，减少云南的贡金，拨出内府的钱财赈济河南的饥荒。皇帝都没有反对，宠爱之情超过前后的诸位辅臣。他营救李沂，极力争辩不应该施行廷杖，尤其受世人称道。只因为阿谀二王并封之旨意被众人议论。不久，郎中赵南星遭贬斥，侍郎赵用贤放逐回乡，上疏救助的人都遭谴责或贬职，众人都认为是王锡爵所为。虽然他接连上奏自我表白并援救众人，人们最终不能谅解他。于是王锡爵屡次上奏称病请求退休。皇帝不想他离去，为他拨出内库的钱修建斋戒之所，祷祈他痊愈。王锡爵极力推辞，八次上奏皇帝才同意。先已累次加封太子太保，至此命令他改任吏部尚书，进入建极殿，赏赐他路费，乘坐驿车，由行人护送回乡。回乡七年，册立太子，皇帝派遣官员带着敕令向他问候，赏赐他银币、羊、酒。
万历三十五年(1607)，朝廷推举内阁大臣。皇帝已经任用了于慎行、叶向高、李廷机，还想念王锡爵，特意加封他为少保，派遣官员去召唤他。他多次推辞，皇帝不同意。当时，言官锋芒正盛，王锡爵秘密上奏竭立诋毁，其中有“皇上对奏章一概留在宫中，特别鄙夷它们，称之为禽鸟的声音”等话语。言官听说这些后大为愤恨。给事中毅然最先弹劾他，同官胡嘉栋等人也议论不已。王锡爵也自己关门自养，最终推辞而不赴京。又过了三年，他在家中去世，享年七十七岁。赠封为太保，谥号文肃。
沈一贯，字肩吾，鄞人。隆庆二年(1568)的进士。选任庶吉士，授职为检讨，担当日讲官。进宫讲授高宗丧事时，他拱手称：“托孤寄命，必须是忠贞无二心的大臣，才可以使百官以自己为总领，听从吩咐。倘若不是这种人，不如亲自听政揽事才是孝呀。”张居正以为他是讽刺自己，很恼恨沈一贯。张居正去世后，他才任左中允。历任吏部左侍郎兼诗读学士，加封为太子宾客。请假回到家乡。
万历二十二年(1594)，他出任南京礼部尚书，又受召见并任命为正史的副总裁，协助负责詹事府，他没有到任。王锡爵、赵志皋、张位同处内阁，又有圣旨要求推举内阁大臣。吏部推举旧辅臣王家屏以及沈一贯等七个人。而皇帝正恼怒王家屏，就责备了尚书陈有年。陈有年称病离去。沈一贯在家居住很久，向来就有清正的声望，内阁大臣又极力推荐他。于是诏令他任尚书兼东阁大学士，与陈于陛一道进入内阁，参与机要事务，皇帝指令行人到他家中请他。遇上朝廷议论允许日本受封并朝贡。沈一贯顾虑贡道由宁波辟出，成为乡郡的祸患，极力陈述它的危害，朝贡的议论才终止。不久，王锡爵离去，陈于陛位居第三，每每执意孤行。沈一贯性情柔和而城府很深，与赵志皋等共事很谨慎。此后，陈于陛死于任上，赵志皋病瘫了很久，正在休假，张位因为推荐杨镐和《忧危..议》的事情获罪离去，沈一贯与张位曾经私下致函杨镐，被赞画主事丁应泰弹劾。张位上奏争辩激怒了皇帝而遭罢免，沈一贯只是引咎自责，皇帝于是抚慰，挽留他。
当时皇储没有确定，朝廷大臣争执了十多年也没有决定。皇长子十八岁时，奏请进行册立、加冠、完婚的提议更急迫。皇帝责令户部提供二千四百万两白银，作为册立、分封等典礼的费用，以此使户部为难。沈一贯再次上奏争辩，皇帝不听。万历二十八年(1600)，皇帝命令营造慈庆宫给予皇长子居住。竣工时，告谕沈一贯草拟敕令昭示于礼官，呈交册立、加冠、完婚以及诸王受封的礼仪。敕令呈入宫中，皇帝又留住而不下达。沈一贯上奏催促，皇帝却说：“我因为小臣谢廷氵赞乘机邀功，所以暂停。等到皇长子迁移住处后再施行。”最终没有举行。第二年，贵妃的弟弟郑国泰迫于众人舆论请求册立、加冠、完婚同时进行。沈一贯于是再次草拟敕令请求皇帝下达给礼官准备礼仪，没有答复。朝廷的议论中有想先行加冠、完婚，后册立的提议，沈一贯不同意，说：“没有正名，就苟且成事，这是将储君降为诸王。”遇上皇帝又颇为不省悟，下令当天就举行。九月十八日夜晚二更的时候，颁布诏书。最后皇帝又后悔，命令更改时间。沈一贯封好诏书将它还给皇帝，说：“我万死不敢奉诏。”皇帝这才没有中止册立之事。十月十五日，完成了册立的礼仪，当时的舆论很称道他。遇上赵志皋在九月去世，于是沈一贯屡次奏请增添内阁大臣。等到此时才选拔任用沈鲤、朱赓入阁，而事情都取决于沈一贯。不久，晋升为太子太保、户部尚书、武英殿大学士。
自从沈一贯进入内阁，朝政已经大为不同。数年之间，矿税使四出成为百姓的祸害。他们诬陷、弹劾而逮捕、囚禁的人，都滞留在狱中。吏部奏疏请求起用因为劝谏而被废黜的各位大臣，同时考选科道官，皇帝长久压抑奏章而不下达，朝廷内外大都观望内阁大臣。沈一贯等人多次劝谏，皇帝都不省悟。而且皇帝长期不上朝廷，内阁大臣屡次奏请，都没有答复。沈一贯初辅政，面谢皇恩，只见了皇帝一次。东征与平定杨应龙，皇帝再次御临午门楼受理俘获。沈一贯奏请陪同、侍候，赐予他面陈的机会，皇帝都不同意。皇上臣下间的隔膜很大，沈一贯虽然小有救助，但大都是在皇帝和群臣之间调和，因此他的声望逐渐减弱。
到了万历三十年(1602)二月，皇太子刚完成婚礼，皇帝忽然患病。急忙将诸位大臣召至仁德门，不久，唯独命令沈一贯到启祥宫后殿的西暖阁。皇后、贵妃因病不在皇帝身边侍候，皇太后面对南方站立而稍处皇帝之后，皇帝稍稍靠右，穿戴整齐地席地而坐，也面向南方，太子、诸王跪在跟前。沈一贯叩头后起身、坐定，皇帝说“：先生请上前。我的病一天天严重，在位已经很久，没有遗憾。佳儿和佳妇托付给先生，希望辅佐他成为贤君。矿税的事，我因为宫殿的工程没有完成，暂时收取它，现在可以与江南的织造、江西的陶器一起停止不再进行，所派遣的太监都下令返回京都。法司释放长期关押的囚犯，劝谏而被治罪的诸位大臣都恢复官职，给事中、御史都按所奏请的补充、任用。我只见先生这一次了。”说完就卧倒了。沈一贯哭泣，太后、太子、诸王都哭泣。沈一贯又奏请：“现在尚书多人请求离去，请皇帝决定去留。”皇帝留下了户部的陈蕖、兵部的田乐，而因祖陵的要道冲决，削夺了工部杨一魁的官籍。沈一贯再次叩首，出宫拟旨呈进。当晚，内阁大臣和九卿都在朝房中值夜班。半夜三更，宫中使者捧来告谕，都如皇帝对沈一贯所说的话。诸位大臣都很高兴。
第二天，皇帝的病好了，后悔此事。宫中使者二十多人到内阁中取先前的告谕，称矿税不可以罢除，释放囚犯，录用正直的大臣都听您裁决。”沈一贯想不还圣谕，宦官就叩头，几乎流血，沈一贯惶恐就交纳了圣谕。当时吏部尚书李戴、左都御史温纯希望马上奉行，颁诏告知天下，刑部尚书萧大亨则称释放囚犯必须再次奏请。不久，事情变化，太仆卿南企中弹劾李戴、萧大亨不迅速遵奉皇帝的圣谕，启用废黜的官吏，释放囚犯。皇帝恼怒，将两件事都压制不再施行。当皇帝想追回成命时，司礼太监田义极力争辩。田义劝谏更加急切，而宫中使者已经拿着沈一贯所缴纳的先前的圣谕回来了。后来田义见到沈一贯就唾弃地说“：你稍稍坚持一下，矿税就撤除了，胆怯什么！”从此大臣、言官上奏请求罢免矿税使的人每天都有，皇帝皆不再听从矿税的祸害，于是横行神宗一世。
皇帝自从病好了之后，政治更加废弛。税监王朝、梁永、高淮等人横征暴敛，许多奸诈的人乘机肆虐老百姓。沈一贯与沈鲤、朱赓共同撰写奏章加以讽谏，又曾经就事屡次争辩，并且陈述用人与行政等事，皇帝不理。皇帝待沈一贯很好，曾经特别赐予敕令褒奖他。沈一贯一向顾忌沈鲤，沈鲤也自以为讲筵而受皇帝宠爱，不是由沈一贯引荐，不甘居其下，二人渐渐不和。礼部侍郎郭正域以文章的气节著称，沈鲤很器重他。都御史温纯、吏部侍郎杨时乔都以清廉自持相标榜，沈一贯不喜欢他们。遇上郭正域提议剥夺吕本的谥号，沈一贯、朱赓与吕本是同乡，压制了他的提议。从此他更加厌恶郭正域以及沈鲤、温纯、杨时乔等人，而党论逐渐兴起。浙江人与公众议论相违逆，由沈一贯开始。
万历三十一年(1603)，楚府的镇国将军华责力攻击楚王华奎是假王。沈一贯收受了楚王的大量贿赂，指令通政司将此奏疏阻滞了一个多月，先呈进华奎弹劾华责力的四条欺骗的罪状。郭正域是楚人，很听说了一些有关假王之事的传闻，奏请皇帝勘探虚实以便审定罪案。沈一贯压制此事。郭正域将楚王行贿的事奏疏给皇帝，皇帝不理。等到抚按臣一起核查以及朝廷大臣们将议论集中奏报皇帝时，沈一贯又极力袒护楚王，唆使给事中钱梦皋、杨应文弹劾郭正域，勒令他回乡听候勘查；华责力等人都被治罪。郭正域登船尚未起航，而“妖书”的事情发生。沈一贯正怀恨郭正域与沈鲤，他的党羽康丕扬，钱梦皋等人逮捕了僧侣达观、医师沈令誉等人，投入监狱，竭力整治他们。沈一贯坐中主持，指令锦衣帅王之祯与康丕扬将沈鲤的私宅大搜了三天，派兵围困了郭正域的船，搜掠他的婢女、仆从、乳母，都没有获取他所要的证据。于是将白敫生光结案。两件事在郭正域与楚王传中都有记载。
开始，都御史温纯弹劾御史于永清和给事中姚文尉，话语稍稍涉及沈一贯。给事中钟兆斗替沈一贯疏论温纯，御史汤兆京又弹劾钟兆斗而认为温纯行为正直。温纯十七次上奏请求离去，沈一贯佯装竭力挽留温纯。到了乙巳年(1605)，对京城和朝廷的官员全面考察。温纯与杨时乔主持此事，钱梦皋、钟兆斗都在罢黜之列。沈一贯恼怒，上奏皇帝，将京察的奏疏留在宫中。此后很久，便将被察处的给事，御史全部留用，并同意温纯结束仕途而离去。因此，主事刘元珍、庞时雍，南京御史朱吾弼极力争辩，称统计二百多年的典制，没有特加挽留的人。当时南京考察的奏疏也留在宫中，后来迫于众议才下发。沈一贯从此不被公论所看重，弹劾一天天增多，于是他称病不出门。
万历三十四年(1606)七月，给事中陈嘉训、御史孙居相又接连弹劾他奸诈、贪婪。沈一贯恼恨，更加请求离去。皇帝替他罢免了陈嘉训，剥夺了孙居相的俸禄，同意沈一贯回乡，沈鲤也同时被罢免。而唯独沈一贯得到温和的御旨，虽然朱赓袒护他，疏论者更加攻击他有内援。
沈一贯进入内阁，由王锡爵、赵志皋举荐。辅政十三年，当政四年，与清流议论相冲突，喜欢相同的意见，厌恶不同的。宗亲、妖书、京察等三件事偏偏冒犯了天下大不韪之事，疏论者以为不齿，即使他的党羽也因此受株连。沈一贯回乡，谏言诸官仍追着弹劾不止，他的乡里人也多受到世人的诋毁。沈一贯在位时，加封为少傅兼太子太傅、吏部尚书、建极殿大学士。在家居住十年后去世。赠封太傅，谥号文恭。
方从哲，字中涵，他的先祖是山东德清人。户籍隶属锦衣卫，家住京城。方从哲考取万历十一年(1583)的进士，授任庶吉士，多次迁官后升任国子监祭酒。请假在家休养，长期不出任官职，当时人们颇为称道他恬静雅正。大学士叶向高奏请任用他为礼部右侍郎，没有答复。御旨起用他任吏部左侍郎。被给事中李成名弹劾，请求罢职，皇帝不同意。
万历四十一年(1613)，任命为礼部尚书兼东阁大学士，与吴道南一起受命。当时吴道南尚在官籍，叶向高任首辅，政事大多由叶向高裁决。叶向高离开京都，方从哲便独自为相。奏请召回旧辅臣沈鲤，皇帝不同意。御史钱春弹劾他逢迎取悦皇上，方从哲请求罢职。皇帝下诏好言抚慰，挽留。不久，吴道南到来。遇上张差遭梃击的事件发生，刑部以疯癫为名将他藏匿在监狱中。王之肕搜取了情况，庞保、刘成等人的马脚开始显露。方从哲与吴道南斥责王之肕言语荒谬，皇帝采纳了他们的意见。吴道南遭舆论的诋毁，多次请求辞职，后来因母亲的丧事而回乡。方从哲又单独任宰相，马上上奏请求推举、补充内阁大臣。从此之后每月必定奏请。皇帝认为一个人足以胜任，终究没有增添内阁大臣。
方从哲的性格柔弱、懦腐，不能胜任大事。当时东宫长期停止讲授，瑞王的婚礼过期，惠王、桂王没有选择配偶，福府的庄田派宦官督促赋税，又提议下令卖盐，御旨指令吕贵监督织造，驸马王籨因为救助刘光复被剥夺冠带，山东兴起盗贼，多次出现灾变，言官翟凤罛、郭尚宾因为直言劝谏贬职，皇帝派宦官传令工部侍郎林如楚修缮咸安宫，宣府数月缺粮饷，方从哲都上奏极力劝谏，皇帝大都不听。而方从哲有内援，为名誉而争辩罢了，实际准备顺从皇帝的意志，没有匡正什么。
叶向高执政时，党论鼎沸。言官与吏部相交结，指责清流派为东林党，于是将他们全部驱逐。等到方从哲执政，言官中已经没有正直之人，党论渐渐平息。丁巳年(1616)的京察，将东林党人全部贬斥，并波及隐居之人。齐楚浙三党鼎立，着力搏击清流派。齐人亓诗教，是方从哲的门生，势力尤为嚣张。
方从哲亲昵群小，而皇帝懈怠，荒疏也更加厉害。京郊、山东、山西、河南、江西以及大江南北相继报告灾变，奏疏都没下发。旧制，给事中五十多人，御史一百多人。此时，六科只有四个人，而五科的官印没有归属；十三道只有五个人，一人负责几职。在京城之外，巡抚一律不能代理。六部堂的上级高员仅四、五人，都御史数年空缺，督抚监司也多次空缺，没有补充。文武大选、急选官以及四方的教职，累计数千人，因为吏、兵两科缺掌印人而不签凭证，长期滞留京都，时常攀附内阁的公车哀怨、诉说。诏狱的囚犯，因为没有人负责刑部，不做判决遣送，家属聚集在长安门号哭。职司各业全部废弛，上下级分离，脱节。
万历四十六年(1618)四月，大清的军队攻克抚顺，朝野震惊。皇帝起初很忧虑、惧怕，时时下达文书，不出几个月就像原来一样迟缓。方从哲的儿子方世鸿杀了人，巡城御史弹劾他。方从哲请求罢职，皇帝不同意。长星出现在东南方，长二丈，宽一尺多，过了十九天才消失。当天，京城发生地震。方从哲上奏称“：妖象与怪征兆，层出迭见，除了我尽职，痛心修身、反省之外，希望陛下大振天纲，使天下更新。”朝廷人纷纷地讥笑他。皇帝也不做反省。御史熊化因为时事多艰、辅佐无效而弹劾方从哲，请求依灾变的方策罢免他。方从哲恳求罢免自己的官职，坚持在家躺卧四十多天，内阁空虚无人。皇帝再三抚慰、挽留，他才起身处置事务。
第二年二月，杨镐分四路出兵，兵科给事中赵兴邦用红旗督战，官军大败。礼部主事夏嘉遇称辽地事情的严重，由赵兴邦与方从哲庇护李维翰所造成的，两次上奏弹劾他们。方从哲请求罢职，不敢进入内阁，在朝房处理政务。皇帝下优诏恳留，才如常上班，而且反而提升赵兴邦为太常少卿。不久，大清的军队接连攻克开原、铁岭。朝廷大臣在文华门跪拜上奏，请求立即批示、发放奏章，又在思善门等候圣旨，都没有答复。于是，方从哲在仁德门叩首，跪着等候皇帝的答复，皇帝始终没有答复。不久，奏请皇帝出宫，驾临文华殿，召见群臣，当面商议战守的策略，也没有答复。他十次上奏请求补充内阁大臣，心情极度悲哀，皇帝才命令朝廷大臣推举。等到推举给皇上，又不任用。方从哲又接连奏请，才选用史继偕、沈纮，奏疏仍然留在宫中，终万历皇帝之世没有下达。御史张新诏弹劾方从哲的诸封奏疏，归罪于君王，诳言骗人，祖宗二百多年的基业毁坏在方从哲的手中。御史萧毅中、列蔚、周方鉴、杨春茂、王尊德、左光斗，山西的参政徐如翰也相继上奏攻击他。方从哲接连上奏表白自己，并请求罢免官职。皇帝都没有理会。自从刘光复被投入监狱，方从哲数十次上奏相救。皇帝特例释放他为平民，而用人与行政的诸件奏章始终没有下发。皇帝患病几个月。遇上皇后逝世，方从哲刚刚哭完，就奏请到皇帝龙床前侍候。皇帝在弘德殿召见他，他跪着诉说了很久，于是奏请补充内阁大臣，任用大臣，下发谏书、命令。皇帝同意了，他才叩头出门。皇帝一向厌恶言官。在此之前的考选后任职、授命的人，都要候职二、三年。等到这时候，等待再次任职的人则要四年。方从哲几十次上奏想请求任命这些人最终没有下发。皇帝自认为天下平安，官吏不必完备，有意减少他们。等到辽左的兵事兴起，又不想矫正以前的过失，照旧施行。方从哲单独执政，最终没有什么匡扶、救助。又任用姚宗文到了辽东察看，将经略熊廷弼倾轧离去，于是丢失了辽阳。论事者称明朝的灭亡，实际上由神宗酿成，而方从哲是罪魁祸首。
万历四十八年(1620)七月二十九日，皇帝不舒适，十七天后渐渐加重。外廷忧虑，方从哲与九卿台谏到思善门问安。过了两天，皇帝召见方从哲和尚书周嘉谟、李汝华、黄嘉善、黄克缵等人接受遗命。又过了两天，皇帝才逝世。
八月二十八日，光宗继位。郑贵妃因为以前福王的缘故，怕皇帝怀恨她，呈送珠玉以及八名侍姬利诱皇帝。所选送的侍姬李氏最受皇帝宠爱，于是贵妃请求立选侍为皇后，选侍也替贵妃请求册封太后。皇帝已经在乙卯(九月六日)患病，丁巳(九月八日)病重，命令方从哲册封贵妃为皇太后，方从哲赶紧命令礼部。侍郎孙如游极力争辩，此事才终止。辛酉(九月十二日)，皇帝不朝见，方从哲与朝廷大臣到宫门前问安。当时京城纷纷传说宦官崔文升进呈泄药，皇帝因此萎靡，而且皇帝的圣谕中有“头目眩晕，身体软弱，不能动脚”的话，众人的情绪更加疑惑、惊骇。给事中杨涟弹劾崔文升并波及方从哲。刑部主事孙朝肃、徐仪世，御史郑宗周一起呈书方从哲，请求保护圣体，迅速建立皇储。方从哲向皇帝问安，于是劝谏皇帝慎重吃药。皇帝褒扬并答应了他。戊辰(九月十九日)，新任内阁大臣刘一火景、韩火广上任，皇帝的病情已经很危险。辛未(九月二十日)，皇帝召唤方从哲、刘一火景、韩火广，英国公张惟贤，吏部尚书周嘉谟，户部尚书李汝华，礼部侍郎署理部中事务的孙如游，刑部尚书黄克缵，左都御史张问达，给事中范济世、杨涟，御史顾忄造等人到乾清宫。皇帝驾御东暖阁靠着茶几，皇长子、皇五子等人都侍从在旁。皇帝命令诸位大臣上前，方从哲等人便奏请皇帝慎重就医、服药。皇帝说“：十多天没有吃了。”于是下谕册封选侍为皇贵妃。甲戌(九月二十五日)，又召见诸位大臣，告谕册封的事。方从哲等人奏请迅速册立皇储。皇帝看着皇长子说：“你们辅佐他成为尧、舜。”又谈及寿宫，方从哲等人以先帝的山陵作答。皇帝指着自己说：“我的寿宫。”诸位大臣都哭泣了。皇帝又问“：有位鸿胪官敬呈药物，他在哪里？”方从哲回答“：鸿胪寺丞李可灼自称有仙方，我们不敢相信。”皇帝命令召李可灼来，催促他调配药物奉献给皇帝，即所谓的红丸。皇帝服完一再称他为“忠臣”。诸位大臣退出恭候在宫门外。宦官传告皇上身体平安。将近下午三至五时，李可灼出来，称又呈送了一粒红丸。方从哲等人询问状况，他回答：“像先前一样平安。”第二天即九月二十六日卯时(上午五至七时)，皇帝逝世。朝廷内外都恨李可灼，而方从哲拟遗旨却赏赐李可灼银币。当时李选侍居住在乾清宫，群臣进去哭诉，诸宦官紧闭宫门不允许进去。刘一火景、杨涟极力讥讽他们，才得以依礼面对皇帝哭泣，拥着皇长子出来，住进慈庆宫。方从哲只是周旋而已。