万历二十五年(1597)春正月二十六日，朝鲜使者请求救援。二月初五，再次商议讨伐倭寇。十五日，原都督同知麻贵担任防倭总兵官，统率南北各路兵马。三月十五日，山东右参政杨镐担任佥都御史，经略朝鲜军务。三十日，兵部侍郎邢..担任尚书，总督蓟、辽、保定军务，经略防倭事宜。夏六月十九日，皇极、中极、建极三殿发生火灾。二十四日，终止编修国史。秋七月初四，诫谕群臣。初八，诏令大赦天下。当月，杨应龙反叛，攻占合江、綦江。八月十九日，倭寇攻破朝鲜闲山，于是逼近南原，副总兵杨元弃城逃走，倭兵逼近王京。二十六日，京师地震。九月初四，逮捕原兵部尚书石星，将其投进监狱，判为死罪。冬十月十七日，安南黎惟潭篡位自立，并前来请罪，诏令授予其安南都统使。
万历二十六年(1598)春正月，官军攻击蔚山倭寇，未克，杨镐、麻贵逃奔王京。三月十八日，赐赵秉忠等人以进士及第以及其他不同的出身。二十七日，群臣前往文华门疏请皇长子成年完婚，未得允许。夏四月十三日，辽东总兵官李如松出塞，遇伏战死。十八日，京师大旱，朱翊钧令群臣修身反省。六月初四，杨镐被免职。初五，中官李敬在广东开采珍珠。十三日，张位被免职。二十三日，巡抚天津的佥都御史万世德经略朝鲜。秋七月初三，中官鲁保专卖两淮的余盐。八月二十四日，京师地震。九月初十，免除浙江遭灾地区的田租。冬十月初三，总兵官刘纟廷、麻贵分兵攻击倭寇，将其击败。董一元攻击新寨倭寇，战败。十一月十七日，倭兵放弃蔚山逃遁，官军分兵追击。十二月，总兵官陈瞞在乙山打败倭寇，于是朝鲜被平定。这一年，有乌斯藏前来朝贡。
万历二十七年(1599)春二月初二，分别派中官统领浙江、福建、广东市舶司。当月，贵州巡抚江东之派兵讨伐杨应龙。战败。三月二十日，原兵部侍郎李化龙总督川、湖、贵州军务，讨伐杨应龙。夏四月二十五日，朱翊钧驾临午门，接受倭寇俘虏。当月，临清百姓叛乱，焚烧税使马堂官署，杀其随从三十四人。闰月初八，诏示天下倭寇被平定，免除加派的东征赋税。十二日，因久旱不雨而令群臣修身反省。十九日，因各位皇子结婚而令从太仓取银二千四百万两。户部匮乏，令从严核实各地积蓄储备。六月二十三日，杨应龙攻陷綦江，参将房嘉宠、游击张良贤战死。秋八月十八日，陕西狄道县发生山崩。九月，土蛮进犯锦州。冬十月初六，赈济京城饥民。初十，由于播州用兵，加派四川、湖广地区的田赋。十二日，贵州宣慰使安疆臣犯罪，诏令他讨伐贼寇以赎罪。十一月初四，免除河南受灾地区的田租。二十八日，赈济畿辅及凤阳等地饥荒。十二月初二，武昌、汉阳百姓叛乱，打伤税使陈奉。十三日，赈济京师流民。这一年，琉球前来朝贡。
万历二十八年(1600)春二月初四，京师地震。十二日，李化龙率师分八路进军讨伐播州。夏六月初六，攻克海龙囤，杨应龙自缢而死，播州平定。秋七月初十，天大旱，朱翊钧又令群臣修身反省。八月初一，建成慈庆宫。初六，撤除朝鲜守兵。九月十四日，中止行刑。同年秋天，炒花进犯辽东，副总兵解生等人战败死去。冬十月初一，贵州皮林苗叛乱，总兵官陈瞞率兵讨伐。初六，云南税监杨荣开采阿瓦、孟密宝井。十二月二十六日，朱翊钧驾临午门，察看播州战俘。这一年，两畿各省灾伤频繁，民饥盗起，内外群臣上奏请求将矿税监官免职，朱翊钧全不采纳。大西洋人利玛窦进献地方特产。
万历二十九年(1601)春正月十三日，诏告天下：由于平定了播州，免除四川、贵州、湖广、云南加派的田租赋税，同时免除官民牵连之罪。当月，皮林苗贼被平定。二月初五，赈济大同、宣府饥荒。三月十七日，赐封张以诚等人以进士及第和其他不同的出身。当月，武昌发生民变，杀掉税监陈奉随从六人，焚毁巡抚公署。夏四月十八日，召回陈奉，派守备承天的中官杜茂替代。五月，苏州民变，杀掉织造中官孙隆随从数人。六月，京师已一年未降雨，直到当月初九才开始下雨。山东、山西、河南普遍大旱。二十二日，法官奏请热审，朱翊钧未予答复。这年夏天，赈济畿内饥荒。秋九月初八，黄河在开封、归德决堤。十三日，赵志皋死去。十九日，赈济贵州饥荒。二十四日，原礼部尚书沈鲤、朱赓同时兼任东阁大学士，参与机要事务。冬十月十五日，册立皇长子朱常洛为皇太子，册封其他各位皇子常洵为福王、常浩为瑞王、常润为惠王、常瀛为桂王。并下诏大赦天下。二十八日，加上慈圣皇太后尊号。十二月初八，诏令恢复朵颜马市。
万历三十年(1602)春正月二十六日，以四方灾害频繁为由令群臣修身反省。二月十六日，朱翊钧身体不适，召大学士沈一贯至启祥宫，诏谕免除矿税，停止织造，释放囚犯，恢复进谏的各位大臣职务。次日，病愈，搁置前诏。二十一日，重建乾清、坤宁二宫。闰月初三，恢复河套各部贡市。十五日，河州黄河干涸。三月二十二日，腾越民变，杀掉税监所委派的官员。夏四月初十，赈济顺天、永平饥荒。五月十四日，法官奏请热审，未允许。秋七月二十二日，边饷匮乏，命从严从快催交拖欠赋税。当月，缅贼攻陷蛮莫宣抚司，宣抚司思正跑回腾越，贼兵追至，官吏杀掉思正进献贼兵，才得解围。冬十月初十，赈济江北灾害。二十八日，中止行刑。这一年有琉球、哈密前来朝贡。
万历三十一年(1603)春三月初二，吏部奏告天下郡守阙员，没作答复。当月，播州余贼吴洪等人作乱，有关官吏讨伐并予以平定。夏四月初一，日食。五月初一，阁臣奏请热审，未予回复。二十三日，京师地震。凤阳天降大雨和冰雹，砸毁皇陵殿脊梁。当年夏天，黄河在苏家庄决堤，淹没江北丰、沛、鱼台、单县。秋九月十一日，江北发生盗贼。冬十月初二，中止行刑。十四日，睢州贼杨思敬作乱，被有司讨伐擒获。十一月十二日，得到一本妖书，传说皇帝要改立太子，诏令到处严加搜索。十二月初五，朱翊钧召见皇太子于启祥宫，赐给皇太子手令给予安慰。
万历三十二年(1604)春二月二十一日，阁臣奏请补充司、道、郡、守及派遣巡视各地的御史，未予答复。三月十四日，建成乾清宫。十五日，赐封杨守勤等人以进士及第和其他不同的出身。夏四月初一，日食。当月，完成疏通氵加河的工程。五月二十三日，雷火焚烧了长陵明楼。六月初七，以长陵发生灾害为由，命补阙官抚恤带刑在狱囚犯。二十日，昌平发生水灾，毁坏长、泰、康、昭四陵石梁。秋七月初一，京师大雨，毁坏一些城墙。十二日，赈济遭受水灾之居民。八月二十三日，群臣跪伏文华门，上疏请求提倡修举实政，降旨督促。二十八日，完成黄河分水工程。九月初一，赈济畿南六府饥荒。闰月二十四日，武昌宗人蕴轸等人作乱，杀掉巡抚都御史赵可怀。冬十月初八，开始对平定播州的官兵论功。这一年有琉球、乌斯藏前来朝贡。
万历三十三年(1605)春正月，重新修复京师外城。初五，银定、歹成进犯镇番，总兵官达云将其击败。夏四月初七，蕴轸等被杀。五月二十四日，凤阳遭受大风大雨，毁坏陵殿神座。二十八日，雷击圜丘望灯高杆。六月初二，以雷击为由令群臣修身反省。秋八月二十八日，中止行刑。九月二十四日，昭和殿发生火灾。二十六日，京师地震。冬十一月十一日，免除淮阳遭灾地区的田租。十二月初二，诏令天下各地停止开矿。又将税务事宜交还有司，将每年收入的一半交至内府，另一半交至户、工二部。初六，免去河南遭灾地区的田租。十五日，以皇长孙出生为由而诏令大赦天下。开宗室科举入仕之先例。停止开采广东珠池和云南宝井。
万历三十四年(1606)春二月十一日，加上皇太后徽号。十二日，大学士沈鲤、朱赓奏请皇帝补齐六部主要官员，未得到答复。三月十一日，云南百姓杀死税监杨荣，焚烧其尸体。三十日，真定、顺德、广平、大名等地遭灾，朝廷分别给予减免赋税和赈济。夏四月二十五日，完成朱旺口黄河疏通工程。五月初六，河套部进犯延绥，官军将其击溃。六月初六，缅甸攻陷木邦。同月，畿内蝗灾大起。秋七月十六日，沈一贯、沈鲤辞官。九月二十九日，朱翊钧要陕西边防严加防患。冬十月初一，中止行刑。十一月初四，朵颜来犯，总兵官姜显谟领兵将敌击退。十二月十八日，南京妖贼刘天绪谋反，事情败露伏诛。这一年，有安南、琉球前来朝贡。蒙古喀尔喀各部归顺大清。
万历三十五年(1607)春正月初七，给事中翁宪祥进言：抚、按官员解任后应该随时候命，不应听其自流。未得到批复。二月初五，安南贼人武德成进犯云南，总兵官沐睿又将敌击退。三月十八日，赐封黄士俊等人为进士及第以及其他不同的出身。夏四月初六，银定、歹成进犯凉州，副总兵柴国柱将其击退。二十日，顺义王扌奢力克死去。五月二十七日，原礼部尚书于慎行及礼部侍郎李廷机、南京吏部侍郎叶向高一同担任礼部尚书兼任东阁大学士，参与机要事务。六月，湖广及徽、宁、太平、严州发生水灾。闰月二十日，恢复河套各部的贡市。秋七月初十，京师连年阴雨。刑部奏请皇帝批发关于热审的奏章，未予答复。八月初六，赈济畿内饥荒。九月初四，中止行刑。冬十月十四日，山东大旱，饥荒严重，朝廷分别给予赈济。十一月二十五日，于慎行死去。十二月，金沙江蛮阿克反叛，攻陷武定，围攻云南，攻占嵩明、禄丰。安南贼兵进犯钦州。这一年，琉球前来朝贡。
万历三十六年(1608)春正月，河南、江北发生饥荒。二月十一日，京师地震。夏六月二十五日，南畿发生大水。秋七月十三日，京师地震。郴州矿贼大起。八月初九，惩治云南失事有罪之臣，巡抚都御史陈用宾、总兵官沐睿又被逮捕入狱，论为死罪。二十七日，赈南畿和嘉兴、湖州饥荒。九月初十，四川巡抚都御史乔璧星在东川擒获阿克，贼寇被平定。冬十一月三十日，朱赓死去。十二月初五，再次赈济南畿，免除其税粮。这一年，有琉球前来朝贡。
万历三十七年(1609)春三月初十，拱兔攻陷大胜堡，游击于守志在小凌河被战败。二十九日，大学士叶向高奏请皇帝公布群臣互相攻击的奏文，以论断是非、整肃人心，未予答复。夏四月，倭贼侵犯温州。秋九月二十五日，左都御史詹沂封印私自离去。二十九日，中止行刑。当年秋季，福建、浙江、江西发生大水灾。湖广、四川、河南、陕西、山西大旱，畿内、山东、徐州大闹蝗灾。冬十二月二十二日，朝廷将畿内、山东诸省所收税收的三分之一用作赈济饥民费用。这一年，日本侵入琉球，抓住其国王尚宁。哈密入朝进贡。
万历三十八年(1610)春三月十七日，赐封韩敬等人为进士及第以及其他不同的出身。夏四月初二，正阳门楼遭火灾。十六日，以旱灾异常为由，要群臣完成自己份内职责，不准互相攻击。二十六日，赈济畿内、山东、山西、河南、陕西、福建、四川饥民。五月，河南贼人陈自管等人作乱，被官吏擒获。
冬十月辛丑日，中止行刑。十一月初一，有日食。二十七日，以缺乏军饷为由，要廷臣陈述充仓足库之策，而且不得从宫内拨出金帛。这一年，乌斯藏入朝进贡。
万历三十九年(1611)春二月庚子日，河套部敌军进犯甘州的红崖、青湖，被官军击退。夏四月，京师大旱。十九日，怡神殿发生火灾。二十七日，设置边镇常平仓。五月初三，御史徐兆魁上奏皇帝，指责东林讲学诸人暗中支持制定不同的礼典、制度，致使诸臣互相攻击。广西、广东发生大水灾。六月，从徐州到北京普遍发生大水灾。当年夏天，停止热审。冬十月初一，户部尚书赵世卿上书离去。十八日，中止行刑。内阁大臣请求释放轻罪犯人，未予答复。这一年，暹罗前来朝贡。
万历四十年(1612)春二月十九日，吏部尚书孙丕扬上书自去官职回乡。三月十二日，赈济京师流民。夏四月初二，南京各道御史进言：“官衙空缺，各方面事务废堕，皇上深居宫中二十余年，未接见过大臣，天下将有失去的危险。”仍然未予答复。五月初一，日食。秋八月，黄河在徐州决口。九月十九日，李廷机自动离职。冬十月二十四日，中止行刑。这一年，琉球中山王尚宁派人奏请归附。
万历四十一年(1613)春正月初二，诏谕朝鲜练兵以防止倭寇。三月十五日，赐封周延儒等人为进士及第以及其他不同出身。夏五月十二日，朱翊钧诏谕吏部都察院“：几年来议论纷纷，混淆视听，朝廷宽容不予追查，致使攻击诬陷愈来愈甚，朝廷大臣犹疑畏惧，都想辞官回乡，严重损害了国体。自今以后，仍有结党乱政者，定罪绝不饶恕。”六月初八，卜失兔世袭顺义王封号。秋七月初八，兵部尚书掌管都察院事务的孙玮辞职回乡。九月十七日，吏部左侍郎方从哲、原吏部左侍郎吴道南和礼部尚书兼任东阁大学士，参与机要事务。二十五日，吏部尚书赵焕自动离职。当年，两畿、山东、江西、河南、广西、湖广、辽东发生水灾。乌斯藏前来朝贡。
万历四十二年(1614)春正月十二日，总兵官刘纟廷率兵讨伐建昌叛蛮，将其平定。二月初九，慈圣皇太后驾崩。二十七日，赈济畿内饥荒。三月二十四日，福王来到都城。夏四月初四，以皇太后遗命为由大赦天下。六月十三日，安葬孝定皇后。秋八月十四日，礼部右侍郎孙慎行上疏自动去职。二十三日，叶向高辞官。这一年有安南、土鲁番前来朝贡。
万历四十三年(1615)春正月十八日，完成了徐州黄河决口的筑堤工程。三月初一，有日食。夏五月初四，蓟州一男子张差手持木棒闯入慈庆宫，打伤守门的侍卫，被抓进监狱。十二日，刑部提牢主事王之肕弄清其情况，这就是后来所说的木廷击案。二十五日，对皇城门禁严加戒备。二十九日，在慈庆宫召见廷臣。御史刘光复被抓进监狱。三十日，张差伏诛。六月初三，由于久旱不雨，朱翊钧命群臣修身反省。秋七月初四，赈济畿内饥荒。二十九日，中止行刑。闰八月初六，重建三殿。十三日，山东大旱，朱翊钧下诏将税银留下进行赈济。二十三日，河套诸部进犯延绥，官军战败，副将孙弘谟被抓获。冬十月十八日，京师地震。十一月初六，赈济京师饥民。
万历四十四年(1616)春三月初一，有日食。十五日，赐封钱士升等人进士及第以及其他不同出身。当年春天，畿内、山东、河南、淮、徐发生大饥荒，朝廷分别给以赈济和减免田赋。夏四月十九日，河南出现盗贼，朝廷命官吏进行安抚和围剿。六月初三，河套各部落进犯延绥，总兵官杜文焕将其击退。二十九日，黄河在祥符朱家口决堤，淹没陈、杞、睢、柘各州县。秋七月二十八日，河套部落首领吉能率兵进犯高家堡，参将王国兴战败。当月，陕西大旱，江西、广东发生水灾，河南、淮、扬、常、镇大闹蝗灾，山东盗贼大起。冬十月初十，中止行刑。十一月初二，隆德殿发生火灾。
万历四十五年(1617)春二月二十三日，由于前一年冬季无雪，入春以后又没有下雨，朱翊钧要群臣修身反省。三月初六，镇抚司缺乏官吏，狱中很多囚犯因关押太久而死亡，大学士方从哲据此上奏，未得到答复。初十，赈济江西饥荒。夏五月十三日，久旱不雨，朱翊钧又命群臣修身反省。六月初三，畿南大闹饥荒，当地官吏请求赈济，未得到及时答复。当月，阁臣法官奏请热审，未得答复。秋七月初一，日食。初五，吴道南因丁服父母丧事离职。这一年，两畿、河南、山东、山西、陕西、江西、湖广、福建、广东遭灾。暹罗、乌斯藏曾来朝进贡。
万历四十六年(1618)春二月十五日，赈济广东饥荒。夏四月十五日，大清军队攻克抚顺，千总王命印战死。二十日，总兵官张承胤领兵救援抚顺，也全军覆没。闰月初二，杨镐担任兵部左侍郎兼右佥都御史，经略辽东。六月二十六日，京师地震。这年夏天，官吏奏请热审，未得到答复。秋七月二十日，大清军队攻占清河堡，守将邹储贤、张旆战死。八月十六日，朝廷将军饷海运到辽东。二十四日，乃蛮等七部落请求与朝廷相通。二十五日中止行刑。九月初七，守辽军队缺乏粮饷，有关官员奏请拨用各省税银，未得到及时答复。二十六日，加派天下田赋。三十日，京师发生地震。冬十一月初九，因灾异频繁而令群臣修身反省。十二月初二，河套部落首领猛克什力前来投降。这一年有土鲁番、天方、撒马儿罕、鲁迷、哈密、乌斯藏前来朝贡。
万历四十七年(1619)春二月十一日，经略杨镐在辽阳誓师，总兵官李如柏、杜松、刘纟廷、马林分道出塞。三月初一，杜松在吉林崖遭遇大清军队，战死。初二，马林在飞芬山战败，兵备佥事潘宗颜战死。初七，刘纟廷率军深入阿布达里冈，战死。十八日，赐庄际昌等人为进士及第以及其他不同出身。夏四月二十日，盔甲厂发生火灾。六月十六日，大清军队攻克开原，马林全军覆没。二十二日，大理寺丞熊廷弼担任兵部右侍郎兼右佥都御史，经略辽东。二十三日，朝廷大臣聚于文华门，奏请皇帝批复奏章以及增派援军和分发粮饷，未得到答复。秋八月初五，山东蝗灾。十三日，逮捕杨镐。九月初一，中止行刑。初九，百官跪伏于宫殿阶下，奏请朱翊钧上朝处理政事，未得到答复。冬十月初八，赈济京师饥民。十二月，又加派全国田租赋税。二十二日，镇江、宽奠、云爰阳新募援兵被击溃。这一年有暹罗前来朝贡。
万历四十八年(1620)春正月二十一日，朝鲜请求救援。三月十二日，再次加派全国田租赋税。夏四月初六，皇后王氏死去。十一日，朱翊钧病发，在弘德殿召见方从哲。秋七月十七日，朱翊钧病情加重，在弘德殿召见英国公张惟贤，大学士方从哲，尚书周嘉谟、李汝华、黄嘉善、张问达、黄克缵，侍郎孙如游，勉励各位大臣勤政敬职。二十一日，死去，时年五十八岁。遗诏停止一切榷税和新增织造等。九月初十，追加尊敬谥号，庙号神宗，安葬于定陵。