穆宗契天隆道渊懿宽仁显文光武纯德弘孝庄皇帝朱载垕，明世宗第三子。其母为杜康妃。
嘉靖十八年(1539)二月封为裕王，与庄敬太子、景恭王同一天受册封。不久，庄敬太子死去，世宗因裕王年长并且有才能，被定为皇位的继承人，然而，朝中内外猜忌怀疑，经常有人谈论此事，世宗于是命令裕王前往封国。
嘉靖四十五年(1566)十二月十四日，明世宗死。二十六日，朱载篨即皇帝位。以第二年为隆庆元年，大加赦免。不适合本朝的前朝政令均因遗诏改变。下诏任用因提建议而得罪的诸位大臣，已死去的加以抚恤记功。方士全部交给法官治罪，停止一切斋戒工作及额外采办买卖。减免明年天下田赋的一半，以及直到嘉靖四十三年(1564)以前欠交赋税。户部主事海瑞释放出狱。这年，土鲁番来朝进贡。
隆庆元年(1567)正月十日，停止睿宗明堂附祭。十二日，恢复郑王朱厚烷爵位。二十一日，追尊其母康妃为孝恪皇太后。二月二日，祭大社大稷。九日，册立陈妃为皇后，吏部侍郎陈以勤为礼部尚书兼文渊阁大学士，礼部侍郎张居正为吏部左侍郎兼东阁大学士，参与军国大事。三月十七日，安葬肃皇帝于永陵。三十日，土蛮侵犯辽阳，指挥王承德战死。四月一日，祭奉太庙。二十一日，禁止属国进献珍禽异兽。二十二日，去讲席听讲经论史。五月五日，黄河决口筑好完工。七日，去北郊祭地。二十三日，高拱停职。六月十五日，因久雨而修身反省，穿素服避开正殿，到皇极门处理政事。这一月，新修成的黄河堤决口。七月二十八日，招抚山东、河南受灾流民，免除五年徭役。八月初一日，隆重祭奠先师孔子。九月四日，俺答侵犯大同，下诏严格战事守备。十二日，俺答攻陷石州，杀石州知州王亮采，夺取交城、文水。二十一日，土蛮侵犯蓟镇，掳掠昌黎、卢龙，直到滦河。命令宣府、大同总督侍郎王之诰回驻怀来，巡抚都御史曹亨驻兵通州。二十三日，郭朴辞官退职。减免襄阳、郧阳受灾秋粮。二十四日，总兵官李世忠救援永平，与俺答激战于抚宁，京师戒严。十月五日，俺答退兵，京师解严。二十三日，告诉群臣商议边防事宜。宁夏总兵官雷龙出塞拦击河套诸部，大败河套各部。十一月十二日，在南郊祭天。当年，广东盗贼大起，琉球入朝进贡。
隆庆二年(1568)正月九日，给事中石星陈奏六件大事，被杖于宫前阶下，贬为平民。二月十七日，俺答侵犯柴沟堡，守将韩尚忠战死。十九日，耕种謖田。二十七日，到天寿山去，拜谒长陵、永陵。三十日回宫，减免所过地方田租各有差别。三月十一日，立皇子朱翊钧为皇太子，下诏赦免天下。十五日，广西总兵官俞大猷征讨广东盗贼。十八日，赏赐罗万化等进士及第、出身各有不同。二十六日，巡幸南海子。二十八日，京师发生地震，命百官修身反省。广东贼曾一本侵犯广州，杀知县刘师颜。七月二日，盗贼进入廉州。十九日，徐阶辞官退职。十月三日，减免南畿受灾秋粮，赈救淮、徐州饥荒。二十四日，废辽王朱宪火节为庶人。二十九日，免畿内、河南受灾秋粮。十一月七日，宣府总兵官马芳在长水海子袭击俺答，又在鞍子山打败俺答。十六日，减免江西受灾税粮。二十三日，在南郊祭天。二十四日，命令广东、福建督抚将领一起征剿曾一本。十二月十六日，世宗神牌附祭于太庙。二十三日，规定并限制勋戚庄田数目。这年，琉球入朝进贡。
隆庆三年(1569)正月八日，大同总兵官赵岢在弘赐堡打败俺答。二月六日，免陕西受灾秋粮。三月二十四日，曾一本攻陷碣石卫，副将周云翔杀参将耿宗元反叛，依附于曾一本。四月十六日，总兵官雷龙出塞袭击河套诸部并打败河套各部。五月七日，总兵官郭成等在平山打败曾一本，周云翔被杀。十一日，御史詹仰庇请求停止奢侈费用，被驱除为民。七月十一日，沛县黄河决堤。十四日，下诏天下官吏整治积蓄粮食以备荒年之政事。二十一日，派使者沿黄河赈济受灾州县。八月十二日，广东贼被平定，曾一本伏诛。二十一日，，礼部尚书赵贞吉兼文渊阁大学士，参与机要事务。二十六日，赈救南畿、浙江、山东水灾。九月六日，俺答侵犯大同，掳掠山阴、应州、怀仁、浑源。二十一日，大肆检阅。十一月五日，在南郊祭天。十一日，京师地震发出声响，命令修身反省。十二月一日，命令厂卫秘密探访部院政事。二十二日，召高拱再次入阁。二十七日，尚宝寺丞郑履淳因谈论政事被廷杖下狱。当年冬天，免两畿、山东、浙江、河南、湖广税粮。这年，陕西盗贼大起。琉球、土鲁番入朝进贡。
隆庆四年(1570)正月一日，有日食，免朝贺。初三日，避开正殿修身反省。本月，倭寇入侵广海卫城。二月二十七日，分设三大营文、武提督六人。四月一日，京师发生地震。九日，俺答侵犯大同、宣府，官兵击退俺答。这月，陕西盗贼侵犯四川。五月六日，给事中李己进谏买金银宝物，遭廷杖下狱。七月三日，禁止奏章空洞冗长。命令抚、按官员严禁官吏施行酷刑。二十二日，陈以勤辞官退职。二十九日，减免四川受灾税粮。八月十五日，宣府、大同报警，命令防备边境。九月八日，陕西发生水灾，减免税粮及赈恤各有不同。九日，邳州黄河决堤。十七日，减免北畿、湖广受灾后应交税粮。十八日，俺答又侵掠大同，副总兵钱栋战死。二十三日，侵犯锦州，总兵官王治道等战死。二十九日，罢免京师营兵文武提督，设置总督协理大臣。十月九日，俺答孙子把汉那吉前来投降。十三日，以把汉那吉为指挥使。二十八日，考察给事中、御史官。十一月十三日，俺答乞求加封。十五日，在南郊祭天。二十一日，赵贞吉停职。二十五日，礼部尚书殷士儋兼文渊阁大学士，参与机要事务。十二月四日，俺答捉拿叛乱首领赵全等九人进献于朝，下诏遣返把汉那吉，丰厚赏赐给他。二十二日，受俘，赵全等分尸弃市。
隆庆五年(1571)二月二日，群臣及朝觐官在文华殿左门谒见皇太子。二十七日，封皇子朱翊..为潞王。三月十八日，赐张元忭等进士及第、出身各有不同。二十八日，封俺答为顺义王。四月三日，邳州黄河再次决口。五月一日，古田僮贼被平定。十七日，李春芳辞官退职。六月一日京师三次发生地震，命令修身反省。十四日，授予河套部部长吉能为都督同知。二十四日，顺义王俺答进贡马匹，告诉宗庙接受庆贺。二十六日，俺答捉拿赵全余党十三人进献给朝廷。八月十四日，允许河套诸部互市买卖。九月二十四日，修成三镇贡市。十月十日，河南、山东涨大水，重申整治黄河堤防。十一月十一日，殷士儋辞官退职。当年，琉球、土鲁番入朝进贡。
隆庆六年(1572)正月十四日，修筑徐州至宿迁堤防三百七十里。二月九日，倭寇侵犯广东，攻陷神屯卫，大肆抢劫。山寇又趁机兴起。闰二月十一日，穆宗到皇极门，疾病发作，便匆匆回到宫中。十九日，倭寇侵犯高、雷等州，被官军击败。四月十三日，礼部尚书高仪兼文渊阁大学士，参与机要事务。五月八日，减免广东用兵各郡欠交赋税。二十五日，病危，召大学士高拱、张居正、高仪接受遗命。二十六日穆宗死于乾清宫，享年三十六岁。七月三日，上尊谥，庙号穆宗，葬于昭陵。